142772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szájon át adagolható penicillin-készítmény előállítására

Megjelenési határidő: 1955. szeptember 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 142.772. SZÁM. • 30. h. 1-8. OSZTÁLY. - VI—136. ALAPSZÁM. Eljárás szájon át adagolható penicillin-készítmény előállítására. A magyar állam, mint á feltaláló: dr. Virrasztó József budapesti lakos jogutóda. A bejelentés napja: 1953. augusztus 26. A penicillin orális terápiájának ésszerű és gazdaságos megoldásával az utóbbi évek folyamán számos kutató foglalkozott, anélkül azonban, hogy kielégítő megoldást sikerült volna találni. Stewart és May az injekciós adag 5—10-szeresének perorális alkalmazását javasolták, de megfelelő eredményt ez sem biztosított. Rammelkamp, Helm, Lumb, Bum és több más kutató úgy találták, hogy a gyomor sósavtartalma nagymértékben károsítja a penicillint, és ezért különféle védőanyagok (így pl. tojás, tej, kalciumkarbonát, nátriuméi trát, dinátriumfoszfát, magnéziumtriszilikát stb.) egyidejű adagolásával igyekeztek a szájon át adagolt penicillinnel a szervezetben huzamosabb ideig fenntartani a szükséges penicillinszintet. Azonban a viszonylag nagy mennyiségben adagolt penicillin alkalmazásával sem sikerült ily módon kielégítő célt elérni. Mintegy 3 esztendővel ezelőtt az NN-dibenziletiléndiamin-penicillint állították elő, amellyel újabb kísérletek indultak meg a penicillin perorális alkalmazására. Kísérleteket végeztek a Caronamiddal (Benemid) együtt adagolt penicillinkészítménnyel (Remanden) is. E két készítménnyel is azonban csak viszonylag igen nagy penicillinadagok alkalmazása esetén sikerült a megfelelő vérszintet fenntartani, és így ezek- a próbálkozások sem tekinthetők a probléma megfelelő megoldásának. A fenti kísérletek ki nem elégítő eredménye arra mutat, hogy gyomorba juttatott penicillin hatását nemcsak a gyomorsav rontja le, mint a fent említett kutatók ún. „puffer"-elmélete, hanem egy, äz emésztőrendszerben jelenlevő penicillináz enzim is lényeges szerepet játszik ebből a szempontból. Megerősíti ezt a feltevést az a tapasztalat is, hogy az egyébként anacid gyermekek orális penicillinszükséglete a felnőttekével azonos nagyságrendű. Ezért feltevésem szerint az orális penicillin terápia kielégítő megoldását csak olyan kísérőanyag alkalmazása biztosíthatja, amely • megakadályozza vagy legalábbis gátolja ennek a penicillinbontó enzimnek az érvényesülését, Kísérleteim során arra a megállapításra jutottam, hogy erre a célra legeredményesebben a kinin alkalmazható. A kinin, mint protoplazma-méreg, egyrészt alkalmas a penicillináz-enzim bénítására, másrészt pedig, mint a sejtek perneabilitását csökkentő és a fehérjék kiválasztását gátló anyag, késlelteti a penicillinnek a szervezetből való kiválasztását. Fokozható még ez a hatás oly módon, hogy a penicillinnel és kininnel egyidejűleg kismennyisé^ gű amidazófent is adagolunk, ez utóbbi anyag érfaltömítő hatása folytán még jobban csökkenti a penicillinnek a szervezetből való kiválasztódását. E felismerések képezik a perorálisan adagolható és a tartós penicillinszihtet aránylag kismennyiségű penicillin adagolásával fenntartó penicillinkészítmény előállítására irányuló találmányom alapját. A találmány szerinti eljárás a fentiek értelmében abban áll, hqgy- a szokásos injekciós adaggal kb. egyező mennyiségű penicillint a szervezetben jelenlevő, illetőleg abban keletkező, az antibiotikum hatását gátló anyagok, hatásának semlegesítésére elegendő mennyiségű kininsóval és esetleg még a ' megfelelő hatás biztosítására elegendő mennyiségű amidazof énnel elegyítve, szájon át .. adagolható készítmény (pl. pasztilla, drazsé stb.) alakjában szerelünk ki. A kísérletek során nyert tapasztalatok azt mutatják, hogy a kívánt hatás eléréséhez 200 000. E penicillinre számítva 0,03— 0,25 kininsót, pl. chininum hydrochloricumot és célszerűen 0,03—0,15 g amidazofént kell a készítménybe adagolni. A találmány szerinti eljárás kivitelét az' alábbi példa szemlélteti: 200 000 E G-penicillint 0,12 g chininum hydrochloricummal és 0,10 g amidazofónnel keverve a szokásos módon tablettává szerelünk ki. A fenti módon előállított készítmény a klinikai kísérletek tapasztalatai -szerint felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt legalább öt órán át biztosítja a terápiás • pemcillinszintet. Egyéb eddig ismert perorális penicillinkészítményekkel háromszornégyszer akkora penicillinadaggal sem sikerült a penicillinszint ilyen huzamos fenntartása. A penicillin kininnel kombinált alakban perorálisan történt adagolásáról a szakirodalom eddig nem tett említést. Penicillin és kinin kombinálására az irodalomból csupán egy próbálkozás ismeretes; a 654.495. sz. angol szabadalmi leírás a penicillin kininsójának az előállítását ismerteti. A penicillin kininsóját azonban nem perorális alkal-