142707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidrosztreptomicin előállítására

Megjelent: 1955. évi június hó 30-án. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 142.707. SZÁM. 30. h. 1-8. OSZTÁLY — GO--316. ALAPSZÁM, Eljárás dihidrosztreptomicin előállítására. Bejelentő:!Gyógyszeripari Kutató Intézet. Bejelentő Intézet feltalálókul: dr. Bodánszky Miklóst és Kollonitsch Jánost nevezi meg. Bejelentés napja: 1953. október 16. Számos eljárás ismeretes a sztreptomicinnek dihidrosztreptomicinné való redukálására. Az eljárások legnagyobb része a katalitikus redukció valamelyik válfaját alkalmazza. Ilyen eljárásokat ismertetnek pl. a 680.369 sz. angol, a 266.994, a 270.458 és a 270.459. sz. svájci szabadalmak. A 882.545 sz. német szabadalom az elektrolitikus redukciót ajánlja ilyen megoldásként. Ugyancsak az elektrolitikus redukcióval foglalkozik a C. A. 46. 11589 (1952) helyen referált japán közlemény is. A 3885 (1952) sz. japán szabadalomban (C. A. 47. 8973 (1953) az aluminium amalgámos redukció olvasható. Összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy egyik ismert eljárás sem elég egyszerű, illetve, hogy a redukcióhoz különleges berendezésekre van szükség. Azt találtuk, hogy előnyösen előállítható a dihydrosztreptomicin olyan módon, hogy a sztreptomicint valamely komplex alkáli fém vagy alkáli > földfém bórhidriddel redukáljuk. Az eljárás rendkívül egyszerű. A sztreptpmicint valamely oldószerben feloldjuk, majd az oldathoz hozzáadjuk a redukcióhoz használt komplex fémhidridet. A redukció általában igen. rövid idő alatt lefolyik szobahőfokon, sőt szobahőfok alatti hőmérsékleten is. A redukció befejeződését célszerű pl. maitol reakcióval ellenőrizni és a redukciót addig folytatni, míg a maitol reakció vagy teljesen megszűnik, vagy csupán 1—2% redukálatlan sztreptomicint jelez. . Komplex bórhidridként mint már említettük, az alkáli-fém bórhidridek pl. nátrium-bórhidrid, kálium-bórhidrid vagy az alkáli földfém bórhidridek, pl. magnézium-bórhidrid alkalmazhatók, de jól használhatók a trialoxibórhidridek is, mint pl. a nátriumtrimetoxibórhidrid. A redukcióhoz oldószerként a sztreptomicin, illetve sóinak oldószerei, pl. víz, metanol, mind jól használhatók, de elvégezhető a redukció szuszpenzióban, pl. etanolos közegben is. A redukciót igen tág pH határok között lefolytathatjuk, de általában célszerű pH 7 felett dolgozni, a komplex bórhidridek ugyanis pH 7 alatt elég gyorsan bomlanak. Sztreptomicin sókból indulva ki, célszerű a gyakorlati eljárás folyamán az oldat pH-ját nátriumhidroxid vagy sztreptomicinszulfát esetén baritvíz segítségével pH 7 fölé beállítani. Tekintettel arra, hogy a sztreptomicin-bázis erősen lúgos közegben bomlik, pH 12 fölé menni nem célszerű a reakció folyamán. Általában célszerű pH 7 és 10 között végezni a redukciót, és csak annyi bázist alkalmazni a pH beállítására, hogy a sztreptomicin bázikus csoportjai közül csak a metilamino-csoport váljék szabaddá. A redukcióhoz igen kis mennyiségű fémbórhidrid szükséges, mert egy gramm mol NaBHi "gramm mol aldehidet képes alkohollá redukálni. Általában a redukció csekély redukálószer felesleggel is végbemegy. A redukciónál kapott oldatból az e célra általában használatos módszerek valamelyikéval lehet a dihidrosztreptomicint elkülöníteni. Lehet pl. valamely sóját, szulfátját, klórhidrátját elkülöníteni, de kinyerhető a szabad bázis is. A redukciót vizes oldatban sztreptomicinszulfáttal végezve, a keletkező dihidrosztreptomicin szulfát metanol hozzáadásával kristályosan is kinyerhető. Az eljárás rendkívüli előnyei az ismertek felett: 1. a legegyszerűbb berendezésben elvégezhető, 2. rendkívül gyors, 3. gyakorlatilag kvantitatív termeléssel jár, 4. nem szükséges hozzá nagymennyiségű nemesfém katalizátor, sem különleges nagynyomású hidráló illetve elektrolizáló berendezés. 5. A kapott termék tiszta és nem tartalmazhat nehézfém-szennyezést. Katalitikus redukciónál ez lehetséges. Az eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk: 1, példa . 200 mg sztreptomicinszulfátot 7 ml desztillált vízben oldunk, 0.6 ml 0.4 n Ba(OH)2 oldatot adunk hozzá, majd 1 ml 0.25%-ös NaBHé oldatot öntünk a sztreptomicin oldathoz keverés közben. Tíz perc keverés után egy kivett kis mintában már csak gyenge maitol reakció észlelhető. További 0.5 ml 0.25%-os NaBH4

hozzáadására további 10 perc keverés után a maitol reakció már negatív. Az oldat "pH-ját n H2S04-el 4.5-re állít-