142617. lajstromszámú szabadalom • Eljárás G-penicillin sók előállítására

Megjelent: 1955. évi június hó 30-án. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 142.617. SZÁM. 30. h. 1-8. OSZTÁLY. — CI-97. ALAPSZÁM. Eljárás G-penicillin sók előállítására A magyar állam, mint a feltalálók, König Rezső vegyészmérnök és dr. Földi Zoltán vegyészmérnök, budapesti lakosok jogutóda. Bejelentés napja: 1952. december 11. G-penicillin sókat már sokféleképpen előállítottak. Egyik mód abban áll, hogy az erjesztésnél keletkező különféle penicillineket és egyéb szennyezéseket tartalmazó előzőleg már dúsított oldatokat liofilizálással vagy más úton víztelenítik és a visszamaradó, rendszerint amorf tötnegből butilalkohol, aceton, vagy más oldószerek segítségével a G-penicillin sót kristályos alakban kinyerik. Egy másik mód abból áll, hogy a G-penicillint és sok egyéb kísérő anyagot tartalmazó penicillin-só oldatot azeotrop desztilláeió segítségével vízmentesítik és az ezután kivált G-penicillin sót szűréssel a többi kísérőanyagtól elkülönítik. Egy további mqd abból áll, hogy a tiszta G-penicillin valamely szerves bázissal képezett sóját megfelelő körülmények között cserebomlásba hozzák gyenge savak alkáli sójával. Mindezen eljárások termelési hányada nem kielégítő, azonkívül a keletkezett termékek rendszerint még további tisztítást, mint pl. átkristályosítást, igényeltek. A talámány szerinti eljárással G-penicillin sók kiváló termelési hányaddal és kiváló tisztasági fokban nyerhetők olyképpen, hogy vízzel nem elegyedő oldószerben oldott, gyakorlatilag tiszta, szabad penicillin-savat tömény alkáli vizes oldatával közömbösítjük, mimellett vízzel elegyedő ketonokat alkalmazunk akár a közömbösítés folyamán, akár annak befejezte után olyan menynyiségben, hogy vizes réteg gyakorlati mennyiségben ne jelentkezzék. Alkáli gyanánt célszerűen alkáli-hidroxidok, mint pl. kálilúg,. nátronlúg, kerülnek, alkalmazásra, de használható, pl. káliumsó készítésére, tömény hamuzsír oldat, vagy esetleg bikarbonátok vizes szuszpenziója is. Jelen'találmány keretében az ammónium-iónt is az alkálifémekhez tartozónak tekintjük és így alkalmazható alkáliként tömény vizes ammónia is. Vízzel elegyedő ketonként előnyös olyanokat használni, melyek 6 szénatomnál kevesebb szenet tartalmaznak, mint amilyen az aceton, metiletil-keton. A vízzel keveredő ketonokból kívánatos olyan mennyiségeket alkalmazni, hogy a G-penicillin só leszűrése előtt az elegyben 4 térfogatszázalékot meg nem haladó vízmennyiség ; • . legyen jelen; célszerűbb azonban a vízmennyiséget még e határ alatt is-tartani, így pl. 2,6 térfogatszázalék alatt. A vízzel elegyedő ketont akár a közömbösítési folyamat alatt, akár pedig a közömbösítési folyamat után visszük be a reakcióelegybe, vagy pedig egy részét már a közömbösítési folyamat előtt, más részét pedig közben, vagy utána adjuk hozzá. Vízzel nem elegyedő oldószerként használhatunk G-penicillint jól oldó oldószereket, mint amilyenek a klórozott szénhidrogének, kloroform, triklóretilén, stb.; de előnyösebben használunk észtereket, mint pl. butil- vagy amil-acetátot. A közömbösítési folyamatot előnyös + 5 C° alatti hőmérsékleten, célszerűen —10°, körüli hőmérsékleten végezni. Az eljárás további részletei a példákban találhatók. 1. 100 g G-peniliccin N-etilpiperidin sójához hozzáadunk 180 g víz-jég elegyet és 240 ml butilacetátot. Ezután jó keverés közben hozzáadagolunk annyi 30%-os lehűtött foszforsav-oldatot, hogy a pH 2 körüli légyen. Ehhez kb. 140 ccm foszforsav oldat szükséges. A butilacetát-réteget elválasztjuk és a vizes réteget még 60 ml butilacetáttal kikeverjük. Az első butilacetátos rétegből mélyhűtéssel az oldott, vizet kifagyasztjuk, a butilacetátos réteget a jégtől leszűrjük és a szűrőn maradt jeget a 60 ml második butilacetátos rázadékkal, melyet ugyancsak erősén lehűtöttünk, utána mossuk. Az egyesített butilacetátos szűredékhez 500 ml lehűtött száraz acetont adunk és a nyert oldathoz erős keverés és további hűtés "közben hozzáadagolunk annyi 42,5 súlyszázalékos vizes kálilúg oldatot, amíg a reakcióelegy pH-ja 7 körüli nem lesz, Ehhez kb. 29— 30 g kálilúg oldat szükséges. A kálilúg oldat nagy részének hozzáadása előtt még tiszta oldat van és csak a végén válik ki a G-penicillin-káliumsó' sűrű, hófehér kristály alakjában. Az elegyhez még további 300 ml acetont adunk, majd néhány órai állás után a kristályokat elkülönítjük. (A szüredékben vizes réteg nem jelentkezik.) A kristályokat esetleg acetonnal, vagy