142585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-delta 5-szteroid-származékok előállítására hiodezoxikólsavból és annak oldalláncban lebontott származékaiból
Megjelent 1955. évi április hó 15-én. SZABADALMI LEÍRÁS 142.585. SZÁM. 12 o 25. OSZTÁLY. - GO-289. ALAPSZÁM. ' Eljárás 3-hidroxi- A 5-szteroid-származékok előállítására hiodezoxikólsavból és annak oldalláncban lebontott származékaiból. A magyar állam, mint a Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest, jogutóda. Feltalálók: dr. Vargha László és dr. Bados Márta. Bejelentés napja: 1953. május 15. Míg a marhaepében előforduló kólsavból (3a , la , 12a '-trihidroxikola]isav) előállítható litokólsav (3a -hidroxi-kolánsav) és dezoxikólsav (3 a , 12a -dihidroxi-kolánsav) kiinduló anyagul szolgálnak gyógyászati szempontból fontos szteroid hormonok előállításához, addig a sertésepéből könnyen nyerhető hiodezoxikólsav (3a , 6*-dihidroxi-kolánsav, I.) tudomásunk szerint ez ideig semmiféle gyakorlati célra nem volt felhasználható, hanem mint hulladékanyag veszendőbe ment. Ez a körülmény arra vezethető vissza, hogy a. felesleges 6-hidroxil-csoport részleges eltávolítását ez ideig nem sikerült kielégítő módon megoldani. Másrészt a 6-hidroxil jelenléte éppen előnyökkel járhat abban az esetben, ha annak víz, vagy valamilyen sav alakjában való kihasítása oly módon volna keresztülvihető, hogy 5,6—, vagy 4,5— helyzetű kettőskötés keletkezzék, mert akkor azonnal a szteroid hormonokra jellemző telítetlen gyűrűt alakíthatnánk ki. Mint ismeretes, egyéb epesavak esetén e telítetlen kötés kialakítása halogénezéssel, majd rákövetkező halogén-hidrogén-lehasítással történik. A szakirodalom ismertet néhány kísérletet a hiodezoxikólsav 6—hidroxiljának az említett módon történő eliminálására. Marker (J. Amer-Chem. Soc., 62,79/1940) e célból előbb Berbier —'Wieland szerint 3a', 6 a -diacetoxi-pregnán-20-on-ra bontja le, melyből óvatos részleges hidrolízissel a 3a -hidroxi-6 a -acetoxi-, majd oxidációval a 3-keto-6a -acetoxi-származékot nyeri. Az így kapptt 6a '-acetoxi-pregnán-3,20-dionból elszappanosítás után kálium-biszulfáttal való melegítéssel a kívánt .A 4-prégnén-3.20-dion (progeszteron) keletkezett. Hasonló módon jártak el Moffett és munkatársai (J. Amer. Chem. Soc. 68, 1857/1946) is. Eltérő utat követtek Gallagher és Xenos (J. Biol. Chem. 165, 365/1946), akik a hiodesoxikólsav-metilesztert előbb Oppenauer szerint 3-keto-6a-hidroxi-kolánsavmetileszterré oxidálták, majd annak 6a -tozil~ eszteréből (tozil = p-toluoíszulfonil) kollidirinal p-toluol-szulfonsavat hasítottak ki. Ily módon 3-keto-zl 4-kolénsav-metil-esztert kaptak. A fenti eljárások közül ipari célokra egyik sem alkalmas, mivel a hozamok rendkívül kicsinyek. Ez viszont arra vezethető vissza, hogy a szterinváz 3"- és 6 ä-hidroxiljai óvatos eszterezésnél, vagy a di-eszterek részleges elszappanosításánál és óvatos oxidációnál is közel egyenlő sebességgel reagálnak, minek következtében nem keletkeznek egységes termékek. Az említett tények következményeit levonva, mi a dieszterekből való részleges savlehasítást tettük vizsgálat tárgyává. Azt találtuk, hogy ha a hiodezoxikólsav-metileszter, vagy a belőle az oldallánc ismert módon történő lebontása útján nyert 3«, 6a -dihidroxi-pregnán-20-on (I.) az irodalomban ez ideig le nem írt ditozil-származékait (II.) jégecetben vagy ecetsav anhidridben alkaliacetáttal melegítjük, a 6a-toziloxi-csoport az 5/^-H-nel A 5-kettőskötés keletkezése közben eliminálódik, a 3Q -toziloxi-csoport pedig Waldenféle inverzió közben 3^-acetoxi-csoportra (III.) cserélődik ki. Ennek következtében jó hozammal (40%) keletkezik a már ismert Zß-acetoxi-A 5-kolensav-metileszter, illetőleg 3A-acetoxi-A 5-pregnen-20-on. CHs R —CH—(CHs/2—COOY/Y = H, alku); -CO—CH3, vagy egyéb csoport. X — szulfonil, pl. paratoluolszulfonil, metánszulfonil stb. A reakciók általunk talált lefolyása nem volt
