142542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5 alfa-pregnan-diol (3béta.17alfa)-on (20) és 3-acetátjának előállítására
2-.142.542 «<J CfS «fr 1 .-<o •CP -OH CO X\ A rYBr rV\ -J HBr -9 1 1 . -J Hi 1^- w IÍTJ 0// jégecet RO R= HvagyCH^CO A I.-komponensből (R = CH 3CO) 16,17 -oxido vegyületet (II) állítunk elő. Az oxigén rávitelét a kettős kötésre, célszerűen lúgos-metanolos közegben, hidrogénperoxiddal, alacsony hőmérsékleten végezzük. A nyeredék mintegy 80—90 százalékos. A reakcióidő alkalmas megválasztásával a 3-as helyzetű észterkötés fentartható, illetve elszappanosítható. A II. termék (R = CH3CO) az irodalomban ismeretes, sőt azt a I. alatti vegyületből állították elő. (A. Plattner, L. Ruzicka, H. Heusser, E. Angeliker Helv. Chim. Acta 30.389 (1947). Az irodalomban ismertetett eljárásnak két nagy hátránya van. Egyrészt perbenzoesavat használ, a találmány szerinti eljárásban szereplő olcsóbb és kényelmesebben kezelhető hidrogénperoxid helyett, másrészt a termelés mindössze 50—60 százalékos. Fenti szerzők ismertetik ugyan a reakció kivitelét hidrogénperoxiddal is, azonban az általuk alkalmazott kísérleti körülmények között — a reakció közegének és hőfokának kevéssé alkalmas megválasztása miatt, — még az előzőnél is gyengébb, csak kb. 25%-°s termelést érnek el. A fentiek alapján a találmány szerinti eljárás előnyei ennél a közbenső fázisnál is nyilvánvalóak. A II. termék epoxid gyűrűjének felhasítására és a III. alatti brómhidrin kiképzésére a II. termék 3-hidroxi- és 3 acetoxai-származéka egyaránt alkalmas. Ezt a műveletet célszerűen jégecetes brómhidrogén segítségével valósítjuk meg. A termelés közel elméleti. A kapott III. alatti brómhidrin az irodalomban nem ismeretes. A brómhidrin halogénjét hidrogénre cserélve „L" anyaghoz, illetve ennek 3-acetátjához juthatunk (IV). Ezt a műveletet elvégezhetjük pl. Raheynikkel katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel. Ez esetben a reakcióelegyhez a keletkező brómhidrogén megkötésére szerves tercier bázist, célszerűen trietilamint adunk. Alkalmas módszer továbbá a palládium-báriumkarbonát, illetve palládium-kalciumkarbonát katalizátor segítségével történő hidrogénezés, vagy a cinkporecetsavas és a kromokloridos halogén kicserélési módszer is, stb. A kitermelések ez esetben is kiválóak, mintegy 80—90 százalékosak. A találmány szerinti eljárásnak további fontos előnye az, hogy kiindulási nyaga, az 5a -pregnén A16 -ol(3/?)-on(20), illetve ennek 3-acetátja igen könnyen hozzáférhető. Ismeretes ugyanis, hogy egyes paradicsomfajták a tomatin szteroid-glükozidot tartalmazzák, melynek aglükonja — a tomatidin —• egyszerű módon 5 a-pregnen-A 16 -ol(3ß)-on (20)-acetát(3)-tá bontaható le. Y. Sato, A. Katz, E. Mosettig, Am. Soc. 2952.538, továbbá R. Kuhn, I. Löw, Ber. 85.416. (1952). E növények termesztése egyszerű és nincs kötve speciális viszonyokhoz. A találmány tehát módot nyújt arra, hogy elvileg korlátlanul hozzáférhető kiindulási anyagból, nagyobb mennyiségben is akadély nélkül hozzáférhető legyen az egyes szteroid hormonok előállításánál fontos közbenső termékként felhasználható „L" anyag. A találmány szerinti eljárás technológiailag egyszerű, különösebb berendezést és vegyszereket néni igényel, hozama pedig kiváló. Az eljárás alapelveit — anélkül, hogy ezzel a kivitel módjait korlátozni, kívánnánk —• az alábbiakban szemlélet jük: I. példa. 12 g 5«-pregnén A16 _ o l(3^)-on(20)-acetát(3)-ot (I) 2 liter metanolban oldunk, + 5°-ra hűtjük, majd 49 ml 15%-os nátriumhidroxidot és 65,5 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá. 24 órai jégszekrényben való állás után az oldat pH-ját ecetsavval 6,5—7-re állítjuk be. Az ily módon semlegesített oldatot vízzel hígítjuk és 1 liter kloroformmal több részletben kirázzuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfáton való szárítás után szárazra pároljuk és a nyers terméket, mely kevés 3-oxi származékot is tartalmaz, 130 ml száraz piridin és 50 ml ecetsavanhidrid elegyével 1 órán át vízfürdőn melegítjük. Jeges vízbe öntve a kiváló terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 12 'g terméket nyerünk. A kitermelés 96%-os. Metanolból átkristályosítva 10 g (80%) 182— 184°-on olvadó 16,17 a-oxido-5 a -pregnán-ol (3/?)-on (20)-acetát(3)-ot nyerünk. 14 g fenti epoxidnak 560 ml jégecetben készült + 16°-os oldatához, 30 ml 32% brómhidrogént tarmazó jégecetet adunk, 20 perces állás után vízzel hígítjuk, a kiváló csapadékot leszívatjuk és vízzel savmentesre mossuk. A nyeredék közel elméleti. A 16-bróm-5a pregnándiol(3/V 17 a )-on(20)-acetát (3)
