142234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kurarin hatású bisz-kvaterner ammonium-vegyületek előállítására
W'~-142.234 Eljuthatunk ehhez a vegyülethez úgyis, hogy az 1. példában említett kiindulási anyagot n-propiljodiddal bisz-kvaternérezzük. 4'. Példa: 2,8 g N,N'~tetraietil-p,p'-.diaminodifenil-2-propánt, melyet díetilanilinniek és acetonnak cinkklorid, mint vízelvonószer jelenlétében történő kondenzációjával állítottunk elő (Op.: 75—77° C), 1& ml éterben oldunk és az éteres oldatot 1,8 ml propiíodiddal elegyítve bombacsőben huzamosabb ideig melegítjük. A reakció lezajlása után kristályos p-izopropi'lén-!bisz-(dietil-n-propil'tfenila,mmoniumjodid) válik ki. A kipreparált kristályok 130° C-os fürdőben bomlással olvadnak. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás kurarin hatású bisz-kvaternér ammonium-vegyületek előállítására, melyre jellemző, hogy a p,p'-diaminodifenilmetán vagy származékai N-benszimmetrikusan alkilezett N.N'-tetraalkií-vegyüfeteit, melyek a R\»R/ <__>-A-CI>" R* R, R2 /R \R •A fentemlített, korábban már ismert hasonló vegyületek közül a. Fröhlich, Wedekiad és Gast által leírt vegyületekről azok gyógyhátásával kapcsolatban az irodalomban egyáltalán nem találunk sémi» • lyen adatot, a Michler és Goro által leírt vegyületről viszont farmakológiai szempontból az irodalomban csak azt az említést találjuk (Block, Mogey és Trevan: Nature 162 113, 1948)), hogy e vegyület muszkarin-hatású. E vegyületek esetleges kurarin szerű hatásáról vagy ilyen hatásukra vonatkozó -vizsgálatokról nem találunk utalást a szakirodalomban. A szimmetrikusan alkilezett bisz-kvaternér vegyületekkel foglalkozó vizsgálataink során a Michler—Goro-féle vegyületet mi is előállítottuk és farmaikológiailag megvizsgáltuk. Megállapítottuk, hogy a vegyület mutat ugyan kurarin szerű hatást, de a terápiás szélessége oly rendkívül kicsi, hogy gyakorlati alkalmazása nem jöhet szóba. Az irodalomban nem ismertetett és általunk előállított analóg bisz-jódetilát is hasonló farmakológiai tulajdonságokat mutat. A fenti adatok bizonysága szerint sem lehetett előre látni azt, hogy a • szimmetrikusan alkilezett alapvegyület olyan bisz-kvaternér származékai, melyeknél a nitrogénhez kapcsolt harmadik alkil- vagy alkenil-gyök három vagy több szénatomot tartalmaz, terápiai szempontból igen jól hasznosítható, sőt még a d-tubokurarinnál is kedvezőbb kurarinszerü hatást fognak mutatni. Az eljárás gyakorlati kivitelét az alábbi példák •szemléltetik: 1. Példa: 2,54 g N,N'-tetrametil-p,p'-diamino-dil'enilmetánt (Op. 91° C) bombacsőben 6 ml acetonban oldunk és az oldatot 2 ml allilbromiddai elegyítjük. A bombacsövet leforrasztás után egy napig forró vízfürdőben melegítjük. A reakció lezajlása után a kipreparált kristálytömeget metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. A kapott p-metilénfcisz- (dimetiLallil-fenilammoniutrn-jodid) 174° C-on bomlással olvad. 2. Példa: 12,7 g N,N'-tetrametil-,p,p'-diamino-difeni'lmetánt 50 rnl acetonfoan oldunk, 20 g n-butiljodidot adunk hozzá és az elegyet bomibaesőben melegítjük. A kivált kristálytömeg, kipreparálás és ace|onnal való mosás után csaknem teljesen tiszta lesz, átkristályosítással tisztasága még fokozható. 21.2 g p-metilénbiez-(dimetil-n-butil-fenilammonium-jodid) a termék, mely lassú melegítés esetén 160—170° C között gyorsmelegítéssel pedig 115° .,,_.. ,, . . -, ,. , . „,....,, ., , , , . , . ,, ..-, , , , . jelent, önmagában ismert módon ibisz-kvaterner •C korul bomlással olvad. A kapott vegyület vízben J , ,,,,,, .,. , ,x -n i i. R. általános képlettel jelölhetők, ahol R valamely alkilgyököt, Rj és R2 hidrogént és/vagy alifás vagy aromás gyököt, vagy valamely kétértékű atomot vagy gyököt, esetleg a hidrogénatommal gyűrűvé zárídó gyököt, R, és R4 pedig hidrogént vagy valamely tetszőleges helyeibtiasátőt jiefent, önimia.gálban ismert módon bisz-kvaternér származékká alakítjuk át oljan alkil- vagy a'kenil-halogeniddel, melynek szénlánca legalább 3 vagy annál több szénatomot tartalmaz. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás változata melyre jellemző, hogy a p,p'-diamino-difenilmetán vagy származékai N,N'-tetraalkil vegyületeit, melyek a -R\ R./ N-<Z>v^<_J> R3 Rí R2 R4 általános képlettel jelölhetők, ahol R, R1( R 2 , R 3 és R4 jelentése a fentivel azonos, R 5 pedig legalább 3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkenil-gyököt elég jól oldódik és a vizes oldat sterilezhető. Ha a kapott vegyületet vizes oldatban fölös mennyiségű -ezüstkloriddal hosszabb ideig főzzük, akkor az vízben igen jól oldódó klórszármazékká alakul át. 3. Példa: 3,1 g N,N'-dimetil-N,N'-di-n-propil-p,p'diaminodi-fenilmetánt, melyet a Fröhlich által megadott módon állítottunk elő, 8 ml acetonban oldunk és az oldathoz 1,3 ml metiljodidot adunk. Két napi állás után. rozetta-alakú kristályok kezdenek kiválni, melyek mennyisége jelentősen emelhető az elegynek bombacsőben vízfürdőben való melegítésével. A kapott p-metilén-bisz-(diimetil-prO'pid-ifen]ikimmoniumjodid) 180—181° C körűi bomlással olvad. Gyógyszertani hatása csaknem teljesen megegyezik^ a 2. példában leírt vegyületével. '.'• származékká alakítunk át azáltal, hogy még egyegy az R gyökökkel azonos gyököt kapcsolunk a N-atomokhoz. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás változata, melyre jellemző, hogy a kvarternérezéshez alkil-, ill. alkelil-halogenidek helyett más ismert kvaternérező szereket, pl. aralkil-ihalogenideket, diálkilszulfátokat, halogénkarbonsav-észtereket alkalmazunk. 4. A 2. igénypont szerinti esljárás változata, melyre jellemző, hogy olyan p,p'-diamino-difenilme- . tán származékokból indulunk ki, melynek a 2. igénypont szerinti általános képletében R5 aralifás, aromás vagy más legalább 3 szénatomot tartalmazó, szénhidrogéngyököt jelent. A kiadásértjfglel_a Tervgazdasági Könyvkiadó Válla lat igj.zgatója^ Terv Nyomda, 1953. —1673. — F. v.: Bolgár Imre
