142095. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fiziológiailag hatástalan, jobbraforgató anyarozs-alkaloidáknak hatásos balraforgató izomerekké való átalakítására jód-katalizissel

Megjelent 1953. évi s július hó 1-én. n. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 142.095. SZÁM. 12. p. 11-17 OSZTÁLY. - RJ-64. ALAPSZÁM. Eljárás fiziológiailag hatástalan, jobbraforgató anyarozsalkaloidáknak hatásos balraforgató izomerekké való átalakítására jód-katalízissel A magyar állam, mint a Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT., Budapest, jogutóda Feltaláló: Dr. Tuzson Pál egy. m. tanár A bejelentés napja: 1951. március hó 31. Ismeretes, hogy az anyarozs alkalodiái diasztereoizomer párokat alkotnak. Ezek csupán az egyik asszimetriás szénatom konfigurációjában különböznek .egymástól és egymásnak epimerjei (pl. ergotamin-ergotaminin, ergotoxin-ergotinin stb.). Ugyancsak ismeretes, hogy egy ilyen izomer pár tagjai egymásba kölcsönösen átalakíthatók. Tekintettel arra, hogy a jobbraforgató bázisok számbavehető élettani hatást nem mutatnak, gazdasági szempontból igen nagy jelentősége van az átalakításnak. Az átalakításra az irodalomból több módszer vált ismeretessé; így F. KRAFT (Arch. Pharm. m,\336, 1906) leírja, hogy ha „hydroergotinin" (az ergotoxin akkori elnevezése) metanolos oldatát forrásig hevítjük, lehűlésnél bőséges ergotinin kiválás történik. Ecetsavas közegben való főzésnél is megtörténik az átalakulás, de már bomlás is mutatkozik. Szerző a fordított átalakítást is elvégezte. Az ergotinin, híg ecetsavas közegben, nátriumszulfáttal csapadékot nem adott. Egy napi állás után, nátriumszulfát hozzáadására, azonnali zavarodást észlelt. 10 napi állás után pedig bőséges hydroergotinin-szulfát (ergotoxin-szulfät) kiválás történt. G. BARGEE és F. H. CARR (J. Chen. Soc. 1907, 337) leírják, hogy ergotinin alkoholos oldatát kevés foszforsav jelenlétében főzve, s utána éjjelen át állni hagyva, kristályos ergotoxin-foszfát vált le, amit az olvadáspontoh kívül a fiziológiás. hatás is bizonyított. Ugyanezt az utat követi S. SMITH és G. TIMMIS is (J. Chem. Soc. 1931, 1888) az ^-ergotinin ergotoxin-foszfáttá való átalakításnál. Ugyané szer-. zők írják le az ergometrinin és ergometrin -egymásba való kölcsönös átalakulását is. (J. Chem. Soc. 1936, 1166). Az ergometrin híg ecetsavas, vagy az ergometrinin alkoholos alkalikus oldatát forralva, lényegében azonos egyensúlyi keverékhez jutottak. Eljárást közölnek (J. Chem. Sos. 1937, 396) az általuk felfedezett ergosinin ergosinná való átalakítására is, acetonos oldatban, foszforsav jelenlétében való főzéssel, illetve alkoholos n/1 kálilúgban szobahőmérsékleten való állással. Mindkét esetben a két izomer keverékéhez jutottak, a termelés azonban nem volt kielégítő. Általában ugyanezeket a módszereket alkalmazza STOLL is (Helv. Chim. Acta, 26, 1570, 1943; 28, 1283, 1945), az ergotoxin általa szétválasztott három komponensének (ergocrystin, ergocryptin és ergocornin) a megfelelő jobbraforgató izomerekké való átalakításánál, felhasználva azt a körülményt, hogy a balraforgató bázisok metanolban jól oldódnak, a belőlük forralással képződő jobbraforgató alakok azonban igen nehezen oldódván, kiválnak.. A fordított átalakítást úgy segítette elő, hogy kevés foszforsav, illetve kénsav jelenlétében, végezte a forralást, amikor is a keletkező balraforgató izomer nehezen oldható foszfátja, illetve szulfátja alakjában vált ki. Az irodalomban ismertetett eljárások kivétel nélkül kémiailag tisztán izolált alkaloidákkal dolgoznak. Oldatban az izomeráció, mindkét irányban spontán lejátszódó folyamat s eszerint bármelyik alakból indulunk ki, bizonyos idő múlva a két forma között dinamikus egyensúly áll be. Ha a rendszer homogenitását megszüntetjük, pl. az egyik tagot valamilyen oldhatatlan vegyülete, pl. foszfátja alakjában kicsapjuk, az átalakulás ebben az irányban — bár egyre csökkenő sebességgel —, de kvantitatíve lefolyik. Az anyarozsalkaloidák nagyfokú érzékenységére való tekintettel azonban nem közömbös, hogy mekkora ez a reakciósebesség, mert közben jelentős mértékű bomlás állhat be. Ugyanez érvényes azokra az eljárásokra is, amelyeknél az átalakulási sebesség növelésére visszafolyó hűtőn való forralást alkalmaznak. Azt találtuk, hogy az izomer anyarozsalkaloidák átalakulásának sebessége igen jelentős mértékben növelhető jód hatására. Kísérletekkel megállapítottuk, hogy ugyanazon idő alatt 1,6—2,3-szeres mennyiség alakul át jód katalízissel, mint jód alkalmazása nélkül.