142051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bizmut-tartalmú stabil penicillin-készítmény előállítására

Megjelent 1953. évi július hó 1-én, ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 142.051. SZÁM. 30. h, 1-8. OSZTÁLY. - VJ-113. ALAPSZÁM. Eljárás bizmut-tartalmú stabil penicillin-készítmény előállítására. A Magyar Állam, mint a feltaláló, dr. Virrasztó József budapesti lakos jogutóda. A bejelentés napja: 1951. október 27. Számos kísérlet történt már a penicillin antiluetikus hatásának penicillin-készítmények bizmutvegyületekkel való kombinálása útján történő fokozására (pl. C. Levaditi és társai, Presse Medicale 1949. 357.). Két vegyértékű fémek jelenléte az eddigi tapasztalatok szerint a penicillin hatékqnyságát általában csökkenti és ezért bár a penicillin és a bizmut szinergetikus hatása a korábbi kísérletek során bebizonyosodott, nem sikerült még olyan penicillint és bizmutot tartalmazó készítményt előállítani, amely akár rövidebb ideig is eltartható lett volna. Legújabban Heite (Dermat. Woch. 1951, 529.) állapította meg saját kísérletei és korábbi kutatók tapasztalatai alapján, hogy eddig nem sikerült olyan penicillin-bizmut készítményt előállítani, amelyben a penicillin és a bizmut in vitro inkompatibilitása nem érvényesülne. Bizmut jelenlétében a penicillin hatásossága rendszerint néhány órán, de minden esetre 1—2 napon belül igen jelentékeny mértékben csökken. Ezért a penicillin és a bizmut egyidejű alkalmazása eddig csak úgy volt lehetséges, hogy a két anyagot közvetlenül az injekció beadása előtt szívták fecskendőbe és injiciálták, bár bizonyos mérvű hatásesökkenése a penicillinnek még így is bekövetkezett, A penicillin és két- vagy többértékű fémsók egyidejű alkalmazhatóságának feltételeit kutató vizsgálataink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a penicillin-készítmények jól eltartható kombinációi állíthatók elő bizmut vegyületekkel olajos szuszpenzióban, ha a penicillint és a bizmutot bizonyos meghatározott mennyiségi arányban elegyítjük egymással célszerűen alumínium-monosztearát jelenlétében. Ilyen készítményekben a penicillin és a bizmut szinergikus együtthatása teljes mértékben érvényesül és emellett a penicillin hatásossága szobahőmérsékleten történő tárolása esetén több hónap múlva sem mutat számottevő csökkenést. A találmány alapját tehát az a felismerés képezi, hogy a penicillin és a bizmutvegyület megfelelő keverési aránya és megfelelő töménységi viszonyok mellett, különösen ailumíniumsztearát jelenlétében a penicillin és bizmut in vitro inkompatibilitása nem érvényesül. Az a keverési arány, mely a feltételeket kielégíti: 100.000 egység penicillinre 10—20 mg bizmutnak megfelelő mennyiségű bizmutvegyület. Az olajos szuszipenziónak a készítmény eltarthatósága szempontjából legkedvezőbb töménysége: 1 ml olajban 200.000—300.000 egység penicillinsó. A fentiek alapján tehát a találmány olyan eljárás bizmut-tartaimú, stabil penicillin-készítmény előállítására, melynél a penicillint és a bizmutot meghatározott keverési arányban elegyítjük egymással olajos szuszpenzióban. 100.000 egység penicillinhez a találmány szerint 10—20 mg bizmutot vagy ennek megfelelő mennyiségű, terápiás célra alkalmas és olajban szuszpendálható bizmutvegyületet adunk és ezt az elegyet olajban célszerűen olyan töménységben szuszpendáljuk, hogy 1 ml olajban 200.000— 300.000 egység penicillin legyen. Az olajos szuszpenzió elkészítése Önmagában ismert módon történik, 38—45 C° hőmérsékleten. Különösen jó tartóssága és kedvező terápiás szintet mutató készítményhez jutunk ezzel az eljárással, ha a szuszpenzióhoz egyidejűleg kolloid-védőanyagként kb. 3% mennyiségű alumínium-monosztearátot is keverünk. A találmány szerinti eljárással előállított penicillin-készítmény nemcsak tartósság szempontjából mutat igen jó tulajdonságokat, hanem terápiás hatása is igen kedvező, egyetlen injekcióval a penicillin terápiás szintje a szervezetben napokon át fennmarad. E szempontból is lényeges haladást jelent a találmány az eddigi hasonló kísérletekkel szemben: más kutatók, mint Joung (1949) és I. H. Peacock (1950) ugyanilyen tartós penicillin-szintet csak 2 millió E penicillin egyszeri adagolásával tudtak elérni, így a szinergetikus hatást biztosító penicillin készítmény eltarthatósága mellett a találmány további előnyeként kell megemlíteni e nagyobb hatásosságból adódó 60%-os penicillinmegtakarítás lehetővé válását is. A találmány szerinti eljárás kivitelét az alábbi példa szemlélteti: Penicillin G kristályos novocain-sójából 1.2 millió egységet 0.2 g bismuthum subsalieylicummal és 0.15 g al'umínium-monosztearáttal 38 C°-on állandó keverés mellett 5 ml oliva-olajban szuszpendálunk. így olyan készítményt kapunk, mely szobahőmérsékleten több hónapon át eltartható hatáscsökkenés nélkül és. amelyből a fenti 5 ml^es adagban egyetlen