141612. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vércukorcsökkentő hormon származékának előállítására

Megjelent 1952. évi október hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 141612. SZÁM. 30 h, 1—8. OSZTÁLY. — N-4167. ALAPSZÁM. Eljárás a vércukorcsökkentő hormon származékának előállítására. Novo Terapeutisk Laboratorium A/S cég, Kopenhagen. Pótszabadalom a 140182. sz. törzsszabadalomhoz ,. Kiválasztott rész az N-4096. atlapszámú bejelentésből. Á bejelentés áapja: 1947. december 11. Dániai elsőbbsége: 1943. december 13. (A 41700/1948. Ip. M. sz. rendelet 1. §-a alapján.) A. 140.182. számú törzsszabadalom eljárást ismertet a vércukorcsökkentő hormon származékának előállításaira, a hormonnak izocianátokkal való reakciója útján. Az eljárás lényege az, hogy az említett: anyagok kölcsönös reakcióját csak oly pontig folytatjuk, melynél a hormon § még megtartja inzulinégységben kifejezett, teljes vércukorcsQkkentő hatását, vagy annak lényeges részét, a vércukorcsökkentő hatás, jellege azonban akként változik meg, hogy a hatás , a cukorbajos szervezetben hosszabb időtartamra * oszlik el. Az ezen eredmény eléréséhez szükséges reakciófeltételeket biológiai vizsgálatok alapján állapítják meg. Ismert tény, hogy az izocianátok mind vízzel, mind primer- vagy szekunderaminökkel és hidroxilcsoportokkal léphetnek reakcióba. A törzsszabadalom szerinti reakciós elegy nem csupán a vércukorcsökkentő hormonhoz tartozó primer és szekunder aminocsoportpfcat és bidroxilcsoportokat, hanem vizet is tartalmaz. Igen nagy tehát a reakcióiehetőségek száma és eddigelé még nem állapították meg biztonsággal a beállott hatás magyarázatát. • Kísérleteinkkel megállapítottuk, hogy a vércukorcsökkentő hormon és az izocianátok közötti reakció, a törzsszabadalom szerinti eljárásnál, túlnyomó mértékben, a hormonban jelenlévő titrálható aminocsopoirtoknál indul meg. E megismerés alapján a törzsszabadalom szerinti eljárásnak a jelen találmány tárgyát alkotó további kiképzésénél izocianátok helyett más, az izocianát módjára aminocsoportokkal reakcióba lépni képes reagenseiket használunk. Ily reagensek példáiként megemlítendők: savkloridok, savanhidridek, ketének, alkilhalogenidek, aldehidek és 'ketonok, xanthidröl, stb. Kitűnt, hogy e reagensekkel a vércukorcsökkentő' hormonnak oly készítményei állíthatók elő, melyek a kiindulási anyag vérculkorcsökkentő hatását teljesen vagy lényegében megtart-.ják ugyan, e hatás azonban a cukorbajos szervezetben hosszabb időtartamra oszlik el. Ha a reagensek túl erősen hatnak, akkor a hormon, éppen mint áz izocianát alkalmazása esetén, teljesen vagy részlegesen inalktiválódik. Miután az ilyen túl messzemenő reakció nem mellőzhető mindig, ha a reagenst és a hormont heterogén reakciós elegyben engedjük egymásra hatni, ezért a reakciónak homogén fázisban való foganatosítását javasoljuk, ha ilyen létesíthető. Homogén reakciós fázis létesítésére, éppen úgy, mint a törzsszabadalom szerinti eljárásnál, inzulinnak, víznek és oly szerves oldószernek keveréikében létesített oldatát használjuk, mely a reagenst többé-kevésbbé oldhatóvá teszi, úgyhogy a reakció ily módon létesített, úgy inzulint, mint reagenst tartalmazó reakció-fázisban foganatosítható. A hőmérsékletnek, a pH-értéknek, a reagens hozzáadási sebességének és töménységének, az oldószer összetételének és esetleg a reakció idejének szabályozásával a reakciót úgy hangoljuk, hogy a kívánt készítményt kapjuk. A találmány szerinti eljárást, alább, néhány kiviteli példa nyomán isimertetjük. * 1. példa. 3,2Í g inzulint, n/1 HCl segélyével, 65 cm* vízben feloldunk, 67 cm3 acetont adunk hozzá és a pH értéket, n/1 nátriumhidroxiddal, 8.0-ra állítjuk be. Az elegyhez, 10 perces időközökben, ""s