141542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a penicillin aminoésztereinek előállítására
Megjelent 1952. évi szeptember hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 141.542. SZÁM. 30. h. 1-8. OSZTÁLY. - LO-70. ALAPSZÁM. Eljárás a penicillin aminoésztereinek előállítására. Lovens kemiske Fabrik ved A. Kongsted cég Kopenhágában. A iMjelentóg napja: 1950. .november 8-A találmány eljárásra vonatkozik a penicillin aminoésztereinek, -valamint ezen . észterek sóinak és quaterner ammoniumvegyületeinek előállítására. Különböző kísérletek történtek a penicillin karboxil csoportjának elészterezésére. A szokásos módszer, mely szerint az ezüstsót alkiljodiddal hozza reakcióba, ugyan nem vezet eredményre, de szabad penicilinnek diazoalkánokkal való kezelése útján, sikerült bizonyos szabályos észtereket előállítani. A J. A. C. S. 70. (1948.) 2964—66. oldalai eljárást ismertetnek a benzilpenicillin karboxilcsoportjának lúgos csoporttá való átalakítására. A javaslat szerint a benzilpenicillin anhidridjét állították elő, ezt ß — dimetilaminoetanollal hozták reakcióba és a ß — dimetilaminoetil észtert kristályos hidrokloridja alakjában szigetelték el. A benzilpenicillin anhidridjének előállítása azonban bonyolult művelet és nekünk sem sikerült az . ismertetett módszer szerint állítólag kapott eredményeket reprodukálni. A találmány új és hasznos eljárást javasol a penicillin aminoalkohol észtereinek, valamint ezek sóinak és quaterner ammoniumvegyületeinek előállítására. Az új eljárás kiküszöböli a penicillinanhidrid előállításának hátrányát és az észtereknek és származékaiknak, jó kitermelési hányaddal, köny.nyű előállítását teszi lehetővé. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti eljárás termékei újak. Az eljárás lényege az, hogy penicillin sóját az alább megadott szerkezeti képletü tercier aminhaliddal hozzuk reakcióba. Ez a reakció könnyen foganatosítható és a kapott észter, savnak — sóképződés céljából — történő hozzáadásával, kényelmesen elkülöníthető. E sók némelyike vízben könynyen oldódik és közvetlenül használható oldatba hozott penicilinnek parenterális befecskendezésére, mivel e sók a penicillintartalmuknak megfelelő, teljes baktericid hatást képesek kifejteni. E sók különösen oly betegek gyógykezelésére használhatók előnyösen, akik nem tűrik a fémsók hatását. Ilyenek pl. egyes szívbajosok, kik ez okból pl. nátriumpenicillinnel nem kezelhetők. A sók közül mások, különösen a hidrojodidok, vízben nehezen oldhatók és így ezek különösen szuszpenziók alakjában való befecskendezésre alkalmasak, amikor is protrahált hatásúak. A sók némelyike kristályosodni képes, míg más sók amorf alakban csapódnak ki. A sók mindkét esetben a penicillintartalmuknak megfelelő, teljes baktericid hatást képesek kifejteni. Találmányunk egy másik kiviteli módjánál előbb a penicilinnek és egy alifás karboxilsavnak kevert anhidridjét állítjuk elő. és a kevert anhidridet azután alkoholos hidröxilcsoportot tartalmazó, tercier aminnal hozzuk reakcióba. Az alábbiakban találmányunkat részletesebben ismertetjük és egyúttal a találmány szerinti aminoészterrel végzett. klinikai kísérletek eredményét is közöljük. A találmányt több példával világítjuk meg, de természetes, hogy nem kívánjuk magunkat e példákra korlátozni. Ha kiindulási anyagként a benzilpenicillin nátriumsóját, vagy oly penicilinnek keverékét használjuk, melyeket víz alatti tenyésztéssel kaptunk, az. aminoésztereket a következőképpen állíthatjuk elő: Nátriumpenicillint alkalmas higítószerben, pl. acetonban, dimetilacetamidban vagy tetrahidrofuránban szuszpendálunk, vagy feloldunk és dialkilaminoalkilhalidet feleslegben adunk hozzá, majd*a keveréket szobahőmérsékleten állni hagyjuk, miközben, szükség esetén, kavarással vagy rázassál mozgásban tartjuk, míg az alábbi reakció be nem fejeződött: 1. Képi e t. S CH3 /\ / ' CäH 6 CH..CONHCH — CH C x TM I I I N^H» +X.Rj.Nx / CO — N CH \ COO Na
