141389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin sók tisztítására

Megjelent 1952. évi július hó 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 141389. SZÁM. 30 h, 1—8. OSZTÁLY. — G-10393. ALAPSZÁM. Eljárs penicillin sók tisztítására. Glaxo Laboratories Limited cég, Greenford, Middlesex, Anglia, részben, mint Winston Kennay Anslow kutató vegyész, Barnard Castle, Anglia jogutódja. A bejelentés napja: 1948. április 12. Angliai elsőbbsége: 1947. április 17. A találmány eljárás penicillin alkáli sóinak előállítására. A penicillin kivonása abból a metaboliai oldatból, amelyben előállítják, tisztítása, valamint tiszta alkáli sóinak előállítása többféle nehézséggel jár. A 138.879 és 140.159 számú korábbi szabadalmainkban ismertettünk eljárásokat magas tisztasági fokú penicillin sók előállítására, melynél nyers penicillint vagy ennek fémes sóit alakítottuk át bizonyos, az említett leírásokban meghatározott szerves primer aminokkal képezett sókká. A leírásokban azt is ismertettük, hogy a penicillinnek a szerves aminokkal képezett sóit hogyan lehet átalakítani fémes, pl. nátrium sókká úgy, hogy megfelelő körülmények között savval, p.l foszforsavval kezeljük őket, >a felszabadított penicillint kivonjuk egy oldószerbe', pl. kloroformba, a szerves kivonatot vizes nátrium hidroxiddal vonjuk ki és a vizes kivonatot légritkított térben való fagyasztással szárítjuk. A penicillin megfelelő- tisztaságú alkáli sóinak és különösen a nátrium sónak az előállításánál a nehézséget főképen az a körülmény okozza, hogy az említett sók vízben könnyen oldódnak. Az „alkáli" kifejezést a továbbiakban abban az értelemben kívánjuk használni, hogy az magában foglalja a NH4

ammónium gyököt. A találmány célja az említett nehézség leküzdése és^olyán javított eljárás alkalmazása, mellyel a penicillin alkáli sóit tiszta állapotban .állíthatjuk elő, lényegesen - egyszerűsített módon. Azt találtuk, hogy a penicillin valamely sóját és egy megfelelő szerves amint érintkezésbe hozva valamely megfelelő sav altkáli sójával, egy a továbbiakban -meghatározott folyékony közeg jelenlétében, a bázikus alkatrész kicserélődik, a penicillin alkáli sója keletkezik és kikristályosodik a folyékony közegből, amelyből kivonható, míg a folyamat más te-rméke vagy termékei a közegben oldva maradnak. A „megfelelő szerves amin" kifejezésen a következőkben bármely elsődleges, másodlagos vagy harmadlagos szerves amint értünk, amely a penicillint nem roncsolja gyorsan és amely a penicillinnel kristályos sót képez. Jelenleg kiváltképen a következőkben felsorolt anyagckat használjuk, melyek tehát elsősorban .értendők az említett kifejezésen: ciklohexilamin, metilciklohexilamin, monoetilamin, trietilamin, izopropilamin, n-butilamin, N-etilpiperidin, feniletilamin, an N-etilhexahidropikolin és N-etilpirrolidin. A „megfelelő sav" kifejezésen valamely alifás savat kívánunk érteni, amely az eljárás feltételei mellett a penicillint nem roncsolja gyorsan és amelynek nincs nyolcnál több szénatomja az egyenes alifás láncban, a hangyasav kivételével. Általában azt találtuk, hogy a megfelelő' sav előnyösen egy alifás monokarboxilsav, vágy egy alkillal vagy arillal helyettesített alifás monokarboxilsav; ilyen savak pl. az ecetsav, propionsav, valeriánsav, kapronsav és kaprilsav. Kiváltképen ecetsavat használunk. Oly alifás savak, amelyek nem alkil vagy aril csoporthoz tartozó helyettesítőket tartalmaznak, a találmány 'szerinti eljáráshoz nem alkalmasak. A találmány tehát oly eljárás a penicillin alkáli sóinak előállítására, amelynél a penicillin valamely sója és egy megfelelő szerves amin hat egymásra, egy a továbbiakban meghatározott folyékony, közeg és egy megfelelő sav alkáli sójának jelenlétében. A találmány további jellemzője szerint a megfelelő sav egy alifás monokarboxilsav, vágy egy alkillal vagy arillal helyettesített monokarboxilsav. Az eredményként nyert kristályos alkáli penicillin sót a találmány szerint a folyamat termékei közül kivonhatjuk, s ha szükséges, to-. vább tisztíthatjuk,' plp. újrakristályosítással. Folyékony közegként bármely oldószert vagy oldószer keveréket használhatunk, amellyel a penicillinnek a szerves lúggal képepzett sója és