140307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biguanid-származékok előállítására
140307 3 jában alkalmazzuk. E célra pl. az acetátok, proponátok, butirátok, ikrotonátok, formiáitok, maionátok, szukcinátok, glikolátok, tartarátok, citrátok, hidrokloritok, nitrátok, szulfátok, laktátok, metánszuMonátok, metiléndiszalicilátok vagy a metilénnbis-^-hidroxinaítoátok vagy a glicinsók alkalmasak, azonban számos egyéb sót is egyaránt használhatunk; megjegyzendő azonban, hogy az emberi malária kezelésére nem kívánatos olyan sók alkalmazása, amelyek savkomponense önmagában véve mérgező tulajdonságú. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek további előnye abban jelentkezik, hogy — általános megfigyeléseink szerint — oly mennyiségekben is hatásosak, amelyek sokkal nagyobb mértékben alatta maradnak a mérgező mennyiségnek, mint ez számos, korábbi maláriaellenes szer esetén fennforog. Ezenfelül színtelenek és így nem mutatkozik ez a kellemetlen tulajdonság, hogy a beteg bőrét megfestik. A találmány szerinti eljárást a 138.966. sz. törzsszabadalomban ismertetett módon, azaz a kiindulási anyagok egymással való hevítése útján foganatosítjuk. Ha szükséges, oldószert vagy higítószert alkalmazunk, mely célra előnyösen az NHRR' aminfeleslegét használhatjuk, ha ez az adott reakciófeltételek mellett folyékony. Az amint vagy a szabad bázis alakjában, vagy valamely sója, pl. sósavas sója alakjában használhatjuk. A reakciót előnyösen valamely fém, mint cink vagy réz jelenlétében foganatosítjuk, melyeket vagy fémes alakban, vagy valamely oxid, hidroxid vagy só, vagy .valamely, az aminnal előkópzett addíciós vegyület alakjában alkalmazunk, így pl. használhatunk rézport, rézhidroxidot, rézszulfátot vagy cinkkloridot. Ez esetekben a fém jelenléte fokozza a reakciósebességet és javítja a biguanid-kitenmelést. A biguanidot számos esetben előnyösen közvetlenül különíthetjük el a reakciókeverékből, a fémsóval alkotott, valamely rosszul oldódó komp lex-vegyülete alakjában. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást ismertetik, anélkül, hogy azt ezekre korlátoznók. A részeken súlyrészt értünk. /. péIda 9.75 rész m-klórfenil-diciándiamidot, 4.75 rész izopropilamin-hidroklaridot és 25 rész ß -etoxi-stanolt egymással összekeverünk és 8 órán át, visszafolyatás mellett forralunk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson végrehajtott elpárologtatással nagyjából eltávolítjuk, majd etilacetátot adunk hozzá, a szilárd anyagot leszűrjük és vízből vaió átkristályosítással megtisztítjuk. A termék NSm-klórf enü-NMzopropiil-biguanidmonohidiroklorid, melynek olvadási pontja 235 C°. 2. példa 4,9 rész m-klórfenil-diciándiamidot, 2,75 rész dietilarnin-hidrokloridot és 15 rész /?-etoxi-stanolit egymással, visszafolyatás mellett,' 8 crá,n át forralunk. A keveréket ezután lehűtjük és 75 rész etilacetátot adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük és vízből átkristályosítjuk. A termék Nlj m-klórienil - N 5 -dietil - biguanid - monohidroklorid, melynek olvadáspontja 225—226 C°. Az ezen és az előző példában kiindulási anyagként használt m-klórfenil-diciándiamidot úgy állítjuk elő, hogy p-klóranilinifc riámciámamiddal kondenzálunk. Ez anyag olvadáspontja — n-ibutanolból való átkristályosítás után — 244— 245 C°. 3. példa . 6,0 rész p-brómíenil-diciándiamidot, 4,8 rész izopropilamin-hidrokloridot és 20 rész nitrobenzolt összekeverünk, majd a keveréket 16 órán át 130—135 C°-on tartjuk. A keveréket lehűtjük és .125 rész 7%-os Sósavval összekavarjuk, amikor is a vizes-savas réteg a nitrobenzoltól elkülönül, majd vizes ammóniával (is.: 0,880) semlegesítünk. A kristályos, szilárd anyagot leszűrjük és vízből átkristályosítjuk. A. termék N'-p-brómfenil-N^izopropil'-biguanid-monohidrokrorid, amely színtelen prizmákból áll és olvadáspontja 246—247 C°. A példában használ p-brómfenil-di'ciándiamidot úgy állítjuk elő, hogy p-lbrómanilint ciánciánamiddal kondenzálunk. E vegyület olvadáspontja — etilalkoholból való átkristályosítás. után — 203—204 C°. 4. példa 5,8 rés'z p-jódfenil-diciándiamidot, 2,5 rész izopropi'arni'n-hidrokloddot és 50 rész nitrobenzolt összekeverünk és a keveréket 16 órán át, 135 C°-on kavarjuk. Ezután 50 C°-ra lehűtjük, 50 rész 20 sósavat. adunk hozzá, majd 10 percen át kavarunk. A vizes réteg elkülönül, majd vizes ammóniát (fs.: 0,880) adunk hozzá mindaddig, amíg a kongóvörös papiros éppen savanyú reakciót nem mutat. A csapadékot leszűrjük, vízzel kimossuk és vízből átkristályosítjuk. A termék N1 -p-jódfenil-N B -izopropil-(biguanid-hidroklorid, melynek olvadáspontja 237— 239 C°. A példában használt p-jódfenil-diciándiamidot úgy állítjuk elő, hogy p-jódaniHnt ci'ánciánamiddal kondenzálunk. A vegyület olvadáspontja 222 C°. Hal az előző példa szennai módon dolgozunk, de megfelelő'vegyületeket használunk, az alábbi biguainidoikat állíthatjuk elő. 5. példa N1 -p-brómfenil-N 5 -n-!butil-bi'guanid.-hidrokloirid, olvadáspontja 215—216 C°. 6. példa •'N'-pibnómfenil-Nío-etül-biguanid-hidroklorid, olvadáspontja 232 C°. 7. példa N1 -p-brómifenil-N 5 -metil-N 5 -izoipropil-bi ! ^nanidhidroklorid, olvadáspontja 251 C°. 5. példa N.1 -p-brórrífenÜ-.N 5 -dietü-b'i'guanid, olvadáspontja 140—141 C°.
