140159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin sók tisztítására
140159 . Az eljárás egy további változata szerint a nedves anyagot kis térfogatú etilalkoholban oldjuk fel, pl. az eredetileg használt penicillin minden 1,000.000 Oxford egységére 3—5 ml-t véve. Miután az az eddig használt; kisózó közeg nyomait kis'zűrtük, a peniciilin szer,ves amin sóját lecsapathatjuk úgy, hogy az alkoholos oldathoz mintegy térfogata három-ötszörösének megfelelő térfogatú dietil-, diizopropil-, vagy dibutil-étert adunk. • A tisztított "terméket többféle eljárással könynyen alakíthatjuk át penicillin tiszta fémes (pl. nátrium vagy kalcium) sójává, pl. gyors keverés közben éternek vagy kloroformnak és legalább is' a kezelt sóban lévő szerves amin menynyiségével egyenértékű mennyiségű vizes foszforsav keverékének hozzáadásával, a szerves kivonatot elválasztva, a vizes oldat pH értékét' 2.5-re hozva, további szerves oldószerrel kivonva, a kivonatokat összekeverve, ezt a keveréket kivonva valamely fémhidroxidnak (pl. nátriumhidroxidnak) a vizes oldatával, amelyben a fémhidroxid mennyisége egyenértékű a szerves sóban lévő penicillin (szabad sav) mennyiségével és a vizes kivonatot fogyasztással szárítva. A következő példákban, melyeket egyedül magyarázatképpen adunk, „m. e." rövidítés egy nagy egységet,, vagyis 1,000.000 Oxford egységet jelent és ,,ó'. e." rövidítés' Oxford egységet. Ezekben leírjuk, hogy hogyan készíthetünk a találmányi eljárás szerint egy viszonylag tiszta szerves, primér-aminnal képezett penicillin sót. /. példa: 2.5 m. e. penicillin nátrium sót (910 o. e./mg.) feloldunk 32 cm"' vízben, melyet 0 C°-nál .telítettünk nátrium nitráttal. Az oldathoz ciklohexilamin hidrokloridnak a penicillin mennyiségének kétszeres'ével egyenértékű mennyiségű 50%-os vizes oldatát adjuk. Az oldat pH értékét 6-ra állítjuk be és szűrés előtt mintegy félóráig állni hagyjuk. A szilárd részt néhány cm3 telített nátriumnitrát oldattal mossuk. A nedves szilárd részt 25 cnf kloroformmal gyengén melegítjük és" az oldatot átszűrjük egy száraz szűrőn, hogy a vizes oldat néhány jelenlévő cseppjét eltávolítsuk. A leszűrt anyaghoz 75 cnf acetont adunk. A keveréket, miután azt mintegy egy órát át a hűtőben állni hagytuk, szűrjük. A második terméket azzal érjük el, hogy a leszűrt anyagot csökkentett nyomás alatt sűrítjük és kristályosodni hagyjuk. Az eredmény 1.53 g. (első termék) és 0.1 g. (második termék) viszonylag tiszta penicillin ciklohexilamin só. Ezt a sót penicillin nátrium sóvá alakítjuk úgy, hogy belekeverjük jeges vízbe (1 térfogatrész) és kloroformba (2 réSz) ' és elegendő 10%-os foszforsavat adunk keverés közben, hogy a pH értéket 2.l-re hozzuk. A kloroform kivonatot vízzel és N/l nátrium.hidroxid oldattal keverjük össze, hogy a pH értéket 5.9-re hozzuk. Elválasztás után a kloroformot keverjük egy további csekély vízmennyiséggel és1 nátriumhidroxid oldattal a pH értéket 7.4-re hozva. A vizes oldatokat összekeverjük és fagyasztással szárítjuk. Az eredményként jelentkező szilárd rész kikristályosodik az acetonból, amikor a tiszta penicillin nátrium só kristályosodik ki gyorsan. 2. példa: 2 m. e. penicillint (1100 o. e./mg.) 21.5 cnf vízben telítünk nátriumnitráttal mintegy 0 C°-on. Ehhez az oldathoz 1 cnf előzetesen erős sósavval semlegesített metilciklohexilamint adunk. A keveréket, melynek pH értéke 6.3, szűrés előtt két óráig egy hűtőben állni hagyjuk. A szilárd részt kiszárítjuk, úgy, hogy egy éjszakán keresztül vákuum szárítóban állni hagyjuk és azután acetonnal mossuk és újra Szárítjuk. Ennek a terméknek a súlya 0.85 g. Ezt feloldjuk 15 cnf meleg kloroformban, az oldatot szűrjük és 45 .cm" metiletil ketont adunk hozzá. A hűtőben való félórai hűtés után a keveréket szűrjük és a szilárd részt egy kevés metiletil ketonnal mos-Suk és megszárítjuk. Az újra kristályosított penicillin metilciklohexilamin só súlya 0.45 gm. 3. példa: 20 m. e. penicillin nátrium sót (1,100 o. e./mg) 215 cm'"' vízben telítünk nátriumkloriddal mintegy 0 CQ -on. A keverékhez, melynek pH értéke 6.2, 20 cnf ciklohexilamin hidroklorid 50%-os ' vizes oldatot adunk, majd mintegy egy órán át 0 C°-on állni hagyjuk. Légritkítás alatt szűrjük és a szilárd részt szivatással a lehetőségig kiszárítjuk. A terméket 100 cm3 etilalkoholban feloldjuk és a nátriumklorid nyomait szűréssel eltávolítjuk. Ezután 400 cm3 izopropilétert adagolunk, mikor is penicillin ciklohexilamin só kristályosodik ki gyorsan, finom tűk alakjában. Miután mintegy fél órán át mintegy —10 C°-on állni hagytuk az anyagot, leszűrjük. A leszűrt anyagot vákuumban elgőzölögtetve szárítjuk és a maradékot 30 cm5 kloroformban feloldjuk és 80 cm" metiletilketont adunk hozzá. Egy fagyasztó keverékben való hűtés után az anyagot szűrjük és a sót metiletilketonnal mossuk. A termék tiszta penicillin ciklohexilamin só, melynek súlya 11.2 g. az első terméknél és 2.85 g. a második terméknél. Az eredeti penicillin 24%-a a vizes kiindulási folyadékban maradt. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás penicillin sók előállítására, melyre jellemző, hogy a penicillin valamely fémes, pl. nátrium vagy kalcium sójának vizes oldatát egy erős vagy mérsékelten erős sav és egy olyan szerves primer amin sójával kezeljük, amely amin általános képlete RNH* — ahol R valamely cikloalifatikus szénhidrogén mafadék, amelynél a Szénatomok száma nem több 8-nál, amelynek pKH értéke nem kevesebb, mint 10.2 és amely az eljárás feltételei mellett a penicillint nem rombolja gyorsan — úgy, hogy ezen aminnak a penicillinnel képezett sóját csapassuk le. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja penicillin nyers fémes, pl. nátrium vagy kalcium sóinak tisztítására, melyre jellemző, hogy a szerves primer aminnal képezett lecsapatott sót szükség esetén tisztítjuk és újra átalakítjuk a penicillin fémes, pl. nátrium vagy kalcium sójává.
