138707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biguanid-származékok előállítására
138707. 5 -jelenlétére. Ha a kiindulási anyag a megfelelő S-alkil-guanil-izotiokarbamid, a kéntelenítő szer használata tetszésszerinti, de előnyös amennyiben jelenléte a reakciónak ala-5 csonyabb hőmérsékleten való lefolyását teszi lehetővé. A találmány szerinti eljárást a reakciókcmponensek egymással való hevítése útján hajtjuk végre. Ezt célszerűen valamely oldó-10 szer vagy higítószer, pl. metanol, etanol vagy |i -etoxKetanol jelenlétében visszük ki. Az aminovegyület feleslegét, amennyiben folyékony, oldószerként vagy higítószerként használhatjuk A guanil-tiokarbamidot- vagy 15 a megfelelő S-a!ki!-guanil-izotiokarbamidot eredeti alakjában vagy mint sót, pl. hidrokloridot használhatjuk. Az utóbbi esetben a szabad tiokarbamidot in situ kell felszabadítanunk, lúgos hatású szer, mint pl. ekvi-20 valens mennyiségű nátriummetilát vagy nátriummetilát hozzáadása útján. A lúgosító szer az aminovegyület puszta feleslege is 'ehet. Miként említettük, az eljárással kapott 25 biguanidek kemoterapeutikus hatost mutatnak és ilyen hatású anvagok előállításának közbülső termékei. Közülük számosan értékes maláriaellenes szerek. Különösen azok a biguanid-származékck alkalmas malária-30 ellenes szerek, melyeket a fenti eljárással, az alábbi szerkezeti képlettel állítottunk elő: RXN-C( = NY)-NH-C( = NR')-NR"R"\ ahol R és X közül az egyik hidrogént és a másik fenilgyököt jelent, mely utóbbi a 35 szomszédos nitrogénatömhoz méta- vagy parahelyzetben legalább egy halogénatommal van helyettesítve, Y hidrogént vagv alkilgyököt jelent, míg R\ R" és R'" alkilgyököket, vagy hidrogént jelentenek, ame-40 Ivek együttesen egynél több de nyolcnál kevesebb szénatomot tartalmaznak, azonban közülük lega'ább az egyik- hid. rögén, vagy alternative R" és R"' közül az egyik hidrogén és a másik fenil-45 gyök, amely a szomszédos nitrogénatomhoz méta- vagy parahelyzetben legalább egy halogénatomot tartalmaz, R' hidrogén* vagy alkilcsoportot jelent és R, X és Y alkilgyököket vagy hidrogént jelentenek, me-50 lyek együttesen egynél több, de nyolcnál kevesebb szénatomot tartalmaznak, azonban közülük legalább az egyik hidrogén. Különösen értékes maláriaellenes hatást mutanak azok a biguanidek, amelyekben a/. 55 1 nítrogénatomon lévő fenilgyök ahhoz rnetavagy parahelyzetben halogénatomot, nevezetesen klórt, brómot vagy jódot tartalmaz. Hasznosak azok a vegyületek is, amelyekben amellett, hogy méta- vagy parahelyzetben klórt, brómot, vagy jódot tartalmaznak, 6° pára- vagy metahelyzetben még egy másik helyettesítőt, pl. alkil- vagy alkoxihelyettesítőt tartalmaznak. Ismét más vegyületek ugyancsak jó maláriaellenes hatást mutatnak melyekben a halogén, különösen klór, 65 bróm és jód az egyik metahelyzetben és a parahelyzetben, vagy mindkét metahelyzetben, vagy végül mindkét metahelyzetben és parahelyzetben helyezkedik el. Ennélfogva a fenilgyök az alábbiak valamelyike lehet: 3,4- 70 diklórfeníJ-, 3-klór-4-brómfenil-, 3-klór-4-jódfenil-, 3-bróm-4-k!órfenil-, 3,4-dibrómfenil-, 3--bróm-4-jódfenil-, 3-jód-4-klórfenil-, 3-jód-4-brómfenil-, 3,4-dijódfenil-, 3,5-diklórfenil-, 3,5-dibrómfenil-, 3,4,5-triklórfenil, 3,5-diklór- 75 -4-brómfenü-, 3,5-diklór-4-jódfenil-gyök. Valamennyi e csoportokba tartozó vegyületekkel igen nagyfokú maláriaellenes hatás érhető el, feltéve, hogy a 4 és 5 nitrogénatomokon alkilgyök vagy hidrogén van, ame- ^0 Ivek együtesen egynél több, de nyolcnál kevesebb szénatomot tartalmaznak, azonbfm közülük legalább az egyik hidrogén. A találmány szerinti di-, trí- vagy tetrahelvettesítést tartalmazó biguanidek erős 85 bázisok: szerves és szervetlen savakkal állandó sókat adnak, amelvek sok e-etben vízben jól o'dódnak. A sókat úgv állíthatjuk előhorrv a bipuanideket valamely sav vizes oldatában feloldjuk és q vizet elpárologtatjuk, !HJ azonban száraz alakban, kényelmes módon úgy is megkaphatjuk őket, ha a komponenseket egymással valamely szerves oldószerben, mint acetonban vagy alkoholban, keverjük össze, melyekben a sók csak rosszul WJ oldódnak. Ilymódon könnyen állíthatjuk elő, pl. az ecetsavas, tejsavas, metánszulfon^avas. metiléndiszalicilsavas, meti1 én-bis-2,3-oxi-naftoesavas és sósavas sókat. A leírásban a biguanidmolekula nitrogén- 100 atomjait az alábbiak szerint megszámoztuk: 1 2 3-4 5 NH„—Cl=NHl-NH—C(=NB)—NHa Hason'óképnen a guanil-tiokarbafnidokat helyettesített tiokarbamidoknak tekintjük. 105 melvekben a nitrogénatomokat ez alábbi módon számozzuk: 1 o STff,—C(=^-Nff. úgyhogy az alábbi képletben lío 1 2 [RXN—C(=N Y)]—N H—C(=S)—NHR' a szegletes zárójelben lévő RXN-C(=-N'Y)guanilgyök az N2 -R'-tiokarbamid 1 nitrogénatomjának helyettesítője. 115
