125406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizes oldatban injiciálható ösztradiol származék előállítására
:í 120400. Az eljárás részletesebb isnuvteténo találliató a következő példákban: Példák: 1. 5 g 3-benzil-ösztradiolt lop. metanol?g ból kristályosítva 83—85c ), 50 enr piridint és 50 cni3 dimetil-szulfaniinsavkloridot 24 órán át 75J -os vízfürdőben tai'Luiik. Azután a iwikcioelegybol a piridint vízfürdőhőmérsékleten, vákuumban lehajtjuk. A 10 végén 1—2 mm-es vákuumot alkalmazunk. A maradékhoz kb. 100 cm' ecetéiért ós kb. 50 cm3 vizet adunk. Összevázás után a vizes réteget elválasztjuk, az ocetéteres réteget még háromszor vízzel kirázzuk és az .15 egyesített vizes rétegekeit szóduoldattal lakmuszrá gyengén megíugosítjuk. Telített konyhasó oldattal a 3-benzil-ö! sztradiol-17-savanyú-szulfátnak nátriumsója csapódik ki, amelyeit kevés eeetáterrel és vízzel mo:20 sunk. Kb. 5.3 g terméket nyerünk. A termék 5% metanolt tartalmazó benzolból, majd 10% alkoholt tartalmazó benzolból kristályosítva 175—180° körül olvad. A termék nitrogént nem tartalmaz. Anali.25 zise az előbb megadott összetételt mutatja. Ha a termékből a benzil csoportot lehasítani kívánjuk, úgy ezt célszerű a következőképpen végezni: 4 g náitriumsót 20 cma mietanoil és 80 cm3 jégeoet elegyében ol:30 dunk és esontszénré. csapott palladium katalizátor jelenlétében szoblahőniérBékleten hidrálunk. A hidrogénezést 2 atom hidrogén elnyelése után megszakítjuk. Most a katalizátorról leszűrjük és a szüredéket ;35 vákuumban beszárítjuk. A maradékot benzollal kiáztatjuk, majd szűrjük. Kb. 3.2 g ösztradiol-17-eavanyúsziU.l.fá;ti nátriumsót nyerünk. Ezt 10% -os metanol trtalmú ben-Bolbóll átkristályasítjuk. Olvadáspont 168— 40 173° körül van. A tennék vízben injiciáláshoz gyakorlatilag szükséges töménységben jól oldódik, vizes oldatban injiciálva kiváló ösztrogón hatást mutat. Az oldat meglepően stabil. 45 2. 2 g 3-benzil-ösztradiolt (op. metanolból kristályosítva 83—85°) 25 cm3 piridin és 5 em3 klórszulfonsav elegyében 24 órán át 75°-on tartunk, azután a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk. A 3-benzil-öszfera-50 diol savanyu szulfátjának főtöniege a kloroformos oldatban van, a kisebb része az oldatlan részben. Ezt az utóbbit a következőképpen dolgozzuk fel: a kloroformmal hígított reakcióelegyet leszűrjük, a ;55 szűrőin maradt részt annyi szódaoldattal keverjük el, hogy lakmuszra gyengén lúgos maradjon, mjajd tömény konyhasó oldatot adunk még hozzá. Ekkor a nátriumsó kicsapódik. Szűrjük, szárítjuk. A termék 5% metanol tartalmú benzolban t;o (kb. 50—60-szorosból) forrón oldva, majd a megszűrt oldatot kb. 10 cm3 éterrel elegyítve kristályosítható. Az olvadáspontja ekkor 180—18L". A nyert nátriumsó azonosnak mutatkozik az. első kísérletben le- 65 irt 3-benzii-öszti'adiol-17-sava.nyn-szultát nátriunisójával. A kioroformos oldatban maradt részt a következőképpen nyerhetjük ki: szódaoldattal kirázzuk, a- szódás oldatot a kloro- ?o í'ornitól elválasztjuk. A nátriumsó kiválik, leszűrjük, kevés vízzel és kloroformmal kimossuk. Ugyanezt a terméket elkészíthetjük még a. (következő módon: 2 g 3-benzil-öisztra- 75 diölt 10 cm3 kloroform: és 5 cm 3 piridin elegyében oldunk, majd 0.5 cm3 klórszulfonsavnak 10 om3 'kloroform és 5 cm 3 piridinben való oldatát adjuk hozzá. 24 órai állás után a reakcióelegyből a kloroför- S0 mot és-a piridint vákuumban lehúzzuk A maradékot kloroformban felvesszük, majd 10%-O'S szódaoldattal lakitiuszira gyengén lúgosra állítjuk, még tömény konyhasóoldatot is adunk hozzá és néhány órai ál- 85 lás után nuccsoljuk. A fentebb kétféle módon előállított 3-benzil-ösziteadiol-17-savanyú-sziulífát nátrium sójából a benzilcsoportot ugyanúgy hasítjuk le, mint azt az első példában már 90 ismertettük. Megjegyezzük még, hogy a termékek pontos szerkezete nincsen minden kétséget kizáróan tisztázva. Tulajdonságaik amellett szólnak, hogy a kénsavgyököt a 17-es 95 helyzetű hidroxil csoporthoz kötve tartalmazzák, de más szerkezet is lehetséges. Szabadalmi igények: 1. Eljárás vizes oldatban injiciálható ösztradiol származék előállítására, azzal 10° jellemezve, hogy 3-b'enziil-ösztnadiolt piridin vagy más hasonló tercier bázisok, mint savlekötő szerek jelenlétében X . SO . halogén képletű vegyületek behatásának vetjük 105 alá, amely képletben X dialkil-aminocsoportot vagy OH csoportot jelent. 2. Az 1. alatti eljárás fogaeatosíitási . módja, azzal jellemezve, hogy a X . SOa. halogén 110 vegyület valamlely dialkil-szulfaminsavklorid, minit pl. dimeftilszulfamin-
