124242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tropasavamid és semleges N-helyettesített származékai előállítására

Megjelent 1940. évi augusztus hó 1-én. MAGYAR KIRÁLYI SZABADALMI MRfcÁG SZABADALMI LEÍRÁS 124342. SZÁM. IV/íl 1. (tV/ll/2.) OSZTÁLY. — H. WOíiH. ALAPSZÁM. Eljárás tropasavamid és semleges N-helyettesített származékai előállítására. F. Hoffnmiui-La Rocne *fc Co. Aktiengesellschaft cég, Basel. A bejelentés napja 1939. évi június hó 20. Németországi elsőbbsége 1938. évi július hó 7. Az utóbbi években erőteljesen ható koleretikum hiánya mindinkább érezhetőbbé vált, mert kiderült, hogy az epe fokozott kiválasztásával a máj-és az epeó járatok betegségei kedvezően befolyásolhatók. Ennélfogva már nagyobb számú epehajtó készítmény került is forgalomba. Ezek ismertebbjei líató alkatrészekül epesavszármazékokat, podofillint, valamint 10 növényi kivonatokat (pl. retekkivonatot) tartalmaznak. Koleretikumokul továbbá alkalmaztak már máj- és epehólyag-kivonatokat is. Azt találtuk már most, hogy a tropa-15 savamid és N-helyettesített semleges származékai az epekiválasztást nagy mértékben fokozzák. E vegyületek közül az irodalom eddig csak a tropasavamidot ismerteti (Annalen w der Chemie, 389, 1912, 111 lap). E vegyületet az alábbi közbenső fokozatokon át állították elő: tropasav, atropasav, ß-brom-a-fenil-propionsav. Mind az atropasav, mind a ß-brom-a-fenil-propionsav ^5 előállítása csakkevéssékielégítő lefolyású, mert melléktermékek képződése el nem kerülhető (Annalen der Chemie 209, 1881, 12. lap, 4. fejezet). A ß-brom-a-fenilpropionsav is tropasavamiddá alakítható BO át, de csak rossz hozadékkal, mert melléktermékként mint atropasav, mind atrolaktinsav és sztirol képződik (Annalen der Chemie 115, 1860, 159. lap; 209, 1881, 11. lap). Ez okból tropasavamid 35 műszaki szintézisére az ismert eljárások alkalmatlanok. Az ismertetett hátrányokat elkerüljük, ha a tropasavamidot úgy állítjuk elő, hogy O-acetiltropasavkloriddal ammóniát hozunk behatásra. Emellett az ammóniát 40 vizes oldatban vagy szerves oldószerben, mint amilyen benzol, toluol, éter, kloroform, petroléter, alkalmazhatjuk. Igen jó hozadékkal O-acetil-tropasavamidot kapunk. E vegyületet megfelelő feltételek 45 mellett savakkal vagy lúgokkal kezelve az acetilcsoportot lehasíthatjuk. Ha Oacetil-tropasavkloriddal azonos módon aminokat, pl. alifás és aromás primer és szekunder aminokat, piperidint 50 és C-helyettesítési termékeiket, aralkilaminokat, cikloalkilaminokat hozunk behatásra, akkor az O-acetil-tropasavnak megfelelő helyettesített amidjait kapjuk. A használt aminokat célszerűen ugyan- 55 csak vizes oldatban vagy szerves oldószeszben oldott állapotban alkalmazzuk. Az acetilcsoportot a kapott, az amidocsoporton helyettesített O-acetil-tropasavamidokból lúgokkal vagy savakkal 60 kezelve hasíthatjuk le. A tropasavamid és N-helyettesített semlegesszármazékai színtelen vegyületek. A sorozat alacsonyrendű tagjai kristályosak, a magasabbrendűek többnyire 65 cseppfolyósak. E vegyületeket koleretikumokul kívánjuk alkalmazni. Az epekiválasztást serkentő hatást Grabe eljárása szerint (Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie 176, 1934, 70 673. lap) vizsgáltuk. E módszer szerint először narkotizált patkány epekiválasztását 2 órán át meghatározzuk, azután a megvizsgálandó készítményt garatszondával vezetjük be és az epekiválasztásnak 75 ezt követő változását megfigyeljük. A tropasav-dimetilamidnak az irodalomban ismertetett koleritikus hatása