106669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás papaverinhez hasonló gyógyhatású testek előállítására szintetikus úton
Megjelent 1933. évi julius hó 15-én. MAGYAR KIRÁLYI ^^^^ SZABADALMI BÍRÓSÁG SZABADALMI LEÍRÁS 106669. SZÁM. — IVh/3. OSZTÁLY. Eljárás papaverinhez hasonló gyógyhatású testek előállítására szintetikus úton. E. Merck cég Darmstadt. A bejelentés napja 1930. évi március hó 4-ike. Németországi elsőbbsége 1929. évi augusztus hó 24-ike. Ismeretes, hogy olyan savamidok, amelyek fenilecetsavak és l-fenil-2-aminoetánok egyesüléséből származtak, kondenzálószerek, mint pl. cinkklorid, foszfor-5 pentoxid, foszforoxiklorid behatására benzildihidroizokinolinokká alakíthatók át (Lásd: Bischler ós Nepieralski, Ber. d. deutsch. ebem. Gesellschaft, 26. (1893) 1903. oldal, Pictet és Finkelstein, Ber. der 10 deutsch. ehem. Ges,, 42. (1909) 1979. oldal). Mi azt találtuk, hogy azok a savamidok, amelyek bázikus komponensként -1-metilendioxifenil-2-aminopropánt tartalmaznak (1. 274.350 sz. német szabadalmi leírást) 15 kondenzálószerek hatására ugyancsak benzildihidroizokinolinokká alakulnak át. Ezek eddig ismeretlenek voltak. Ezeknek dehidrálása révén olyan bázisokhoz jutunk, amelyek gyógyhatásúkban a papave-20 rint felülmúlják, míg a papaverinnel rokon egyéb vegyületek gyógyászati célokra nem voltak alkalmasak (Mannich és Walther, Archív d. Pharm. 265. (1927) 3. oldal). 25 Ismeretes volt már az, hogy a di- és tetrahidropapaverin palládiummal papaverinné dehidrálható (Spaeth és Burger, Ber. d. deutsch, ebem. Ges. 60, (1927) 704. oldal), azonban ebben az esetben 30 mindkét szénatom, amelyeknek egyszerű kötései kettős kötésekké alakítandók át, még két-két hidrogénatomot hord. Jelen esetben tehát oly dehidrálásról van szó, amelynél ezen H-atomok egyike alkilcsoporttal van helyettesítve, mi a dehidrá- 35 lást megnehezíti, illetve bizonyos körülmények közt lehetetlenné teszi. Példák: 1. 10 rész CH2 02 = CGHíi—CH2 —OHj(CH.I)—NH—CO - 40 CH2 —CsIL = O2CH2 összetételű amidot (0 = 146°) 180 rész forró toluolban oldunk és 6 rész foszforoxikloriddal 3 órán át kb. 100°-ra hevítünk. A reakcióterméket, amely sötét, részben kristályos tömeg 45 alakjában válik ki, a toluoltól elkülönítjük ós 100 rész vízzel melegítés közben fél óráig keverjük, szénen leszűrjük és kristályosodni hagyjuk. Az új bázis klórhidrátja prizmák alakjában válik ki, ame- 50 lyek 237°-on bomlás közben olvadnak. A szabad bázis 71°-on olvad. Énnek 10 részét egy rész palládiumtaplóval 3 órán át kb. 180°-on keverjük. Az ömlesztéket forró 4%-os sósavban oldjuk, szénnel tisztítjuk 55 és kristályosodni hagyjuk. A klórhidrát prizmák alakjában válik ki, amelyek 150°-on olvadnak. Á szabad bázis metanolból fényes, 140°-on olvadó prizmák alakjában kristályosodik ki. 60 2. 10 rész (CHSO)2 = Cella—CH2—CH'(CHs) — NH— CO—CHa—C«Hs összetételű bázist melegítés közben 150 rész toluolban oldunk és 20 rész toluolban feliszapolt 10 rész fosz- 65 forpentoxid hozzáadása után fél óra hosz-
