Iparjogvédelmi és Szerzői Jogi Szemle, 2005 (110. évfolyam, 1-6. szám)
2005 / 4. szám - Henczi Mária: Az epilepszia gyógyításának története és rövid áttekintése
Az epilepszia gyógyításának története - rövid áttekintés 39 lepsziás folyamatokat, próbálva összefüggéseket találni az agyféltekék és a rohamtípusok között. 1929-ben egy német pszihiáter, Hans Berger vett fel először elektroenkefalogramot (EEG agyhullám),7 amelyet a kor nagy szkepticizmussal fogadott, de megfigyeléseit és felvételeit 1934-ben Adrian és Matthews is megerősítették. Az EEG feltárta az agyban az elektromos kisülések jelenlétét, és megmutatta, hogy a különböző rohamok különböző kisülésekkel járnak, valamint segített a roham kiindulási helyének meghatározásában, és előrevetítette a műtéti beavatkozás lehetőségeit is, amit igen gyakran alkalmaztak már 1950-től Londonban, Montrealban és Párizsban. Hogyan fedezték fel az eddigi antikonvulzáns gyógyszereket? A legtöbb esetben, különösen a régi időkben, a legnagyobb szerepe a szerencsének volt. Charles Locock 1857- ben bromidokat adott epilepsziás betegeknek, hogy sterilizálja őket, mivel úgy vélték, hogy a szexuális aktivitás idézi elő a rohamokat.8 A kezelés során arra lett figyelmes, hogy a betegek rohamai megszűntek. Ennek eredményeként a bromidok lettek az első antikonvulzáns gyógyszerek, és az epilepszia gyógyításában az első szisztematikus kezelés Charles Locock nevéhez fűződik. 1912-ig, a fenobarbitál9 megjelenéséig a bromidok voltak a legjobb antikonvulzáns szerek annak ellenére, hogy toxikus mellékhatásuk, mint például a heveny bőrallergiák, pszichózis, jelentős volt. A. Hauptmann megfigyelte, hogy amikor epilepsziásoknak nyugtatószerként fenobarbitált adott, a rohamok gyakorisága nagymértékben csökkent. Barbitulsavat először Adolf von Baeyer, német szerves vegyész állított elő. Huszonöt évre rá, hogy Hauptmann a fenobarbitált először alkalmazta, a difenilhidantoin mint antikonvulzáns került be a köztudatba H. H. Merritt és T. J. Putnam által.10 A fenitoint (difenilhidantoin) 1908-ban egy német vegyész szintetizálta, és még más potenciális vegyülettel együtt eladta a Parke-Davis gyógyszerkémiai cégnek, amely azonban nem szabadalmaztatta a fenitoint, sőt semmilyen hasznát nem látva kiszelektálta, míg harminc év múlva, 1938-ban Merritt és Putnam bemutatta maximáliselektrosokk-teszt modelljét, és ezzel randomszerűen vizsgáltak fenobarbitálhoz hasonló ciklikus vegyületeket. Ezzel a módszerrel fedezték fel a fenitoint mint új antiepileptikumot. A XX. század első felében már a fenobarbitál és fenitoin a legfontosabb epilepsziagyógyszer. A carbamazepint a Ciba Geigy egyik vegyésze, Schindler szintetizálta egy nagy antidepresszánsgyógyszer-tervezés keretében. Mint antidepresszáns nem volt számottevő ez a triciklusos vegyület, de véletlenül 1953-ban fény derült kiváló antikonvulzáns hatására tónusos-klónusos és parciális rohamok esetében.11 Hasonló a diazepam (válium) és a clonazepam története is. Ezekre szorongásoldó anyagok keresése közben, véletlenül bukkantak rá. A valporátot sem a tudatos gyógyszertervezés gyümölcseként tartjuk számon, hanem a merő szerencsének köszönhetH. Berger: Archív für Psychiatrik und Nervenkrankheiter, 87, 527 (1929); P. Gloor: Electroencephalogr. Clin Neurophysiol., 28, (1969) ® C. Locock: Lancet, 1, 527 (1857) A. Hauptmann: Munch. Med. Wochenschr, 59, 1907 (1912) U)H. H. Merritt, T.J. Putnam: JAMA, 111, 1068 (1938) 11 C. Westerlain: Basic Neurochemistry, p.797-825, Raven Press Ltd., New York, 1989; W. Sneader: Drug discovery. The evolution of modern medicines. John Wiley, Chichester, 1986 jük, hogy 1963-ban Pierre Eymard potenciális antikonvulzánsok tesztelésekor, az egyik anyag oldószereként alkalmazta. Igaz, hogy a valporátot 1882-ben Beverly S. Burton amerikai vegyész, aki Európában dolgozott, szintetizálta de antiepileptikus hatása a következő nyolcvan évben nem derült ki. 1960-tól felgyorsult tempóban folytak a gyógyszerkutatások. Ez a fejlődés nagyrészt az agy elektromos aktivitásának és a neurotranszmitterek serkentő és gátló hatásának jobb megismerésén alapszik. Az epilepszia megértését és kezelését elősegítő egyéb tényezők közé tartoznak az elmúlt néhány évtizedben fejlődésnek indult képalkotó eljárások: a strukturális és funkcionális neuroimaging agyi képalkotás, különösen a komputeres tomográf (CT), a mágnesesrezonancia-vizsgálat (MRI), a spektroszkópia (színképelemzés) és a pozitronemissziós tomográfia (PÉT). Ezek a technikai vívmányok sokat lendítettek az epilepsziát okozó rejtett agyi károsodások felderítésében. Bármilyen agyi károsodás (trauma, fejlődési rendellenesség, fertőzés, agyi érrendszeri megbetegedés, daganat vagy elfajulás) szerepet játszhat az epilepszia kialakulásában. A jelenleg használatos antiepileptikumok A különböző rohamtípusokat különböző gyógyszerekkel lehet csak kontrollálni az eltérő hatásmechanizmusok miatt. A gyógyszertervezésben nagyon fontos a hatóanyagok aktivitásának pontos megállapítása, amihez megfelelő állatmodelleket kell kifejleszteni. Ugyanis az az antikonvulzáns gyógyszer, amelyik kontrollálni képes a generalizált tónusos-klónusos rohamot, lehet, hogy teljesen használhatatlan az absence rohamok ellen. A generalizált tónusos-klónusos és a komplex parciális rohamokra a maximáliselektrosokk-tesztet dolgozták ki (MES),12 * az absence rohamokra pedig a szubkután Metrazol (ScMet) tesztet.1 J A jelenleg használatos antiepileptikumok nagy része a nátrium-, kálciumcsatornákon vagy a sejtközi szinapszisban történő GABA-moduláción keresztül hat. A nátriumcsatoma-szabályozók magukba foglalják a legáltalánosabb antikonvulzánsokat, amelyek a generalizált tónusos-klónusos rohamokat kontrollálják, mint például a fenitoin és acarbamazepin. Ezek a gyógyszerek többnyire a maximáliselektrosokk-modellen tesztelhetők. Az ethosuximid és a trimethadione antiabsence gyógyszerek, amelyek potenciális T-típusú, kis feszültségű kalciumcsatoma-blokkolók.14 A valporátok GABA-transzamináz inhibitorként fejtik ki hatásukat.15 Továbbá feltételezhető, hogy a valporátok az egész CNS-aktivitás inhibitorai a GABA-szint magasan tartásával. A benzodiazepinek, amelyeknek egyik jeles példája a clonazepam, a GABA- receptoron hatnak, katalizálva a kötődést. A barbiturátok, mint például a fenobarbitál vagy a primidone, a GAB A hatását erősítik, és a kloridcsatomán hatnak egyszerre. A fe-12 T.J. Putnam, H. H. Merritt: Science, 85,525 (1937); T.J. Putnam, H. H. Merritt: Epilepsia, 3, 51 (1945) C. Taylor: Mechanism of action of new anticonvulsant drugs in New trends in epilepsy management (ed.: D. Chadwick), p. 13—40, Royal Society of Medicine Services Ltd., London, 1993 14 A. Rechens: Acta. Neurol. Scand., 140, 65 (1992) C. Westerlain: Basic Neurochemistry, p.797-825, Raven Press Ltd., New York, 1989
