Iparjogvédelmi és Szerzői Jogi Szemle, 2005 (110. évfolyam, 1-6. szám)
2005 / 4. szám - Technikatörténet. Andrási Ferenc: A XX. század legsikeresebb gyógyszerének története, avagy miért nem lett az EGYT a világ egyik legnagyobb gyógyszergyára?
36 Andrási Ferenc hatástalannak bizonyultak emberen. Saját bevallásuk szerint e pillanatban fogalmuk sem volt, milyen kémiai szerkezettel kellene foglalkozniuk. Ekkor figyeltek fel a 2-PTA-ra egy budapesti kongresszuson (a Magyar Farmakológiai Társaság első, angol nyelvű kongresszusa: 1971. október). A náluk is igen hatásosnak bizonyult 2-PTA lett az Astra számára a további kutatás alapjául szolgáló ún. vezérmolekula. Ebből kiindulva mintegy 500 vegyületet állítottak elő, és a H 124/26 (2. ábra) jelzésű vegyület igen jónak látszott. Már több kilogramm anyagot gyártottak, és folytak a biztonsági vizsgálatok, amikor robbant a bomba. Kiderült ugyanis, hogy e vegyületet - bár más terápiás hatást megjelölve - egy magyar munkacsoport már előállította, és (ekkor Magyarországon még nem engedélyeztek termékoltalmat gyógyszerek hatóanyagára) 1969-ben szabadalmat is kapott. A találmányt, amelynek feltalálói Hideg Kálmán és munkatársai, az Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár (EGYT) 1967. május 5-én jelentette be szabadalmaztatásra. Az EGYT az eljárásra és ezzel a szabadalmazott eljárással előállított termékre 1969. június 28-án, 156 129 lajstromszámon szabadalmat kapott. Ugyanis az EGYT szponzorálta a Gyógyszerkutató Intézet munkacsoportjának fekélygyógyszer előállítására irányuló kutatását, ezért a gyár jelentette be a GYKI szabadalmait is külföldön, mert devizája csak neki volt, külkereskedelmi joga pedig csak a Medimpexnek. Mikor a svédek felocsúdtak a kellemetlen meglepetésből, úgy döntöttek, hogy megveszik az EGYT szabadalmát. Budapesten a Medimpex képviselőivel folytatott kétnapos tárgyalás végén azonban sajnálatos módon kiderült, hogy a szabadalom már nem érvényes, mert az EGYT „takarékosságból” nem fizette ki a fenntartási illetéket. Valószínűleg nem tartották elég értékesnek a benzimidazolszármazékokat, mivel nem végeztek vele vizsgálatokat más terápiás területen, így gyomorfekély ellen sem, illetve nem fedezték fel az összefüggést a gyomorfekély-ellenes 2-PTA és a kemoterápiás hatásúként ismertté vált piridil-alkil-tio szubsztituált benzimidazol vegyiiletek kémiai szerkezete között (1. és 2. ábra). 1. ábra 2. ábra Ezután már szabad volt az út az Astra előtt. Még optimalizálták a struktúrát, s végül eljutottak az omeprazolhoz (3. ábra). Az omeprazol különlegessége, hogy a sósavtermelő mechanizmust (ún. protonpumpát) gátolja irreverzibilis módon: ugyanis az enzim hatóhelyén levő risztemhez kötődik kovalens kötéssel. Viszont azért nincs mellékhatása, mert a kötődéshez előzetesen szükséges intramolekuláris átrendeződés (aktiváció) csak pH = 1-nél megy végbe, s ilyen pH-érték kizárólag a gyomorban fordul elő szervezetünkben. Az omeprazol kifejlesztése során is találtak problémás toxikológiai jelenségeket, ezeket azonban ismételt kísérletekben sikerült eliminálni. Ez komoly időveszteséget okozott, a vegyület csak 1988-ban került forgalomba. A piac értékítélete egyértelmű volt: 1996-ban már az omeprazol volt az első számú gyógyszer a világon 4,3 milliárd dollár évi forgalommal, ami 2000-re 6,3 milliárdra nőtt. Ezzel a betegek milliói számára vált elkerülhetővé a súlyos csonkító műtét. 3. ábra Tanulságok 1. Svédországban mindent elkövettek, hogy a hatásos vegyületből gyógyszer váljon. Ha kellett, megismételték a nagyon költséges toxikológiai vizsgálatokat, míg nálunk ezzel szemben mindig „spórolni” igyekeztek. Volt a projektnek olyan szakasza, amikor külső támogatásra szorult, s akkor a svéd állam segített: 250 000 dollárt adott. Az omeprazol-projekt végül 170 millió dollárba került, 22 évig összesen 150 fő dolgozott rajta, és ötször akarták leállítani. A mi 2-PTA kutatásunkat csak egyszer, de sikeresen. Idehaza a nehézségek túl hamar elbizonytalanították a vezetőket. Másrészt a GYKI-ban csupán három fő dolgozott a kémiai szintézisen és két fő a biológiai méréseken. 2. A svéd munkacsoport egy emberként harcolt, s megvolt a „champion” is: a kutatási igazgató, Ivan Östholm személyesen irányította a hadműveleteket. Nálunk viszont az EGYT-ben az a kis odafigyelés hiányzott, hogy elküldjék nekünk a Hideg Kálmánék által előállított vegyületeket savszekréciós vizsgálatra. Ha ez megtörténik, akkor talán nem a Servier veszi meg az EGIS-t, hanem az EGIS az Astrát, a Fisonst, a Zenecát és így tovább. Említésre méltó, hogy a 2-PTA-t Alfred Burger virginiai professzor a gyógyszerek történetéről írott munkájában már 1980-ban az „1971. év molekulájának” nevezte, bár akkor még az omeprazolról nem tudott. A japán kutatók még az 1990-es években is újabb származékait állították elő, új protonpumpagátlók nyerése céljából. Az Astrán kívül a Rhone-Poulenc, az American Home Products Corporation és a Suntory is vezérvegyületnek használta a 2-PTA-t. Emellett a hisztamin-2 receptort gátló, savszekréció-csökkentő burimamid megtervezésénél is inspiráló hatása volt a SmithKline & French Co. kutatóira. Irodalom Andrási Ferenc: Gyomorfekély elleni szerek kutatása a GYKI-ban. Acta Pharmaceutica Hungarica, 71. évf., 2001, 1. sz., március, p. 40-43 Andrási Ferenc: Search for antiulcer agents at IDR. Pharmazie, 56. évf., 2001, Supplement, p. S31-33 Andrási Ferenc, Berzsenyi Pál et al.: Omeprazole and talampanel as two examples of retrometabolic drug design. Pharmazie, 59. évf., 2004, 5.sz., május, p. 365-366 Ivan Östholm: Drug Discovery. Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm, 1995
