A Hét 1990/2 (35. évfolyam, 27-52. szám)
1990-11-23 / 47. szám
Biológiai módszerekkel a rák ellen „Mi teszi... . ígéretessé az immunoterápiás kutatásokat? Mindenekelőtt az, hogy természetes és nem mesterséges védekező mechanizmus fokozásáról van szó. Egészséges emberek milliói élnek latens daganatokkal. Ezek a kicsiny daganatok évekig rejtve maradnak, mert a szervezet a kisszámú daganatsejttel szemben eredményes immunválaszt fejt ki." (Echkardt Sándor, 1977) A rák a statisztikák tanúsága szerint a szív- és érrendszeri betegségek után a második leggyakoribb halálok. A szakemberek számos korábbi veszedelmes, tömegméretekben pusztító betegség megelőzésének vagy gyógyításának a módját megtalálták. Míg egyes betegségeket, például a pestist, a gyermekbénulást, vagy a feketehimlőt sikerült teljesen leküzdeni, mások mint például a gyermekágyi láz vagy a tuberkulózis, jelentősen visszaszorultak. De mi a helyzet az egyik legrettegettebb kór, a rosszindulatú daganatok gyógyításával? Megállapítható, hogy napjainkra a szakemberek a daganatos megbetegedések megelőzésében, felismerésében és gyógyításában is kiemelkedő fontosságú eredményeket értek el, A hagyományos módszerek, a műtét, a besugárzás és a kemoterápia (gyógyszeres kezelés) önmagukban vagy együtt alkalmazva a rákos betegeknek majdnem a felét meggyógyítják. Az ismeretek bővülésével egyre inkább az egymást kiegészítő, kombinált terápiák kerülnek előtérbe. Tekintettel a rosszindulatú daganatok sejtjei beszűrődnek az őket körülvevő szövetekbe: a vér- és nyirokkeringés útján először a nyirokcsomók, aztán akár a szervezet legtávolabbi zugaiba is behatolnak, ott megtelepszenek és áttéteket képeznek, a műtéti beavatkozás nem mindig lehetséges vagy nem hozza meg a kívánt eredményt. Annak ellenére, hogy az irányított sugárkezelés ma már esetenként gyógyulást is hozhat, mégsem alkalmazható (például a bélrendszer daganatai), amelyeken nem célszerű sugárkezelést végrehajtani. A kemoterápia céljaira rendelkezésre álló gyógyszerek (citosztatikumok) sem tökéletesek. A citosztatikumok bizonyos mértékig minden szaporodóképes sejtet károsítanak, daganatosat és egészségeset egyaránt; mérgezőek, ezért csak kis adagokban alkalmazhatók; a daganatsejtek egy része eleve érzéketlen az egyes citosztatikumokkal szemben, vagy a a kezelés során rezisztencia' (ellenállás) alakul ki bennük. Rontják a szervezet immunreaktivitását (természetes ellenállóképességét), egy sor szervben káros mellékhatásai mutatkoznak. Ez a felsorolás természetesen sötét színben tüntetheti fel a rosszindulatú daganatok kezelésének esélyeit. Mégis hangsúlyozni kell, hogy az utóbbi évtizedekben az orvostudomány a műtéti, rádiológiai és gyógyszeres technikák tökéletesedésével jelentős haladást ért el a daganatos sejtszaporodás kezelésében. Jelentős haladás, de sajnos még nem elegendő. A jelenleg alkalmazott eljárások vagy gyógyszerek egyike sem daganatspecifikus. Csupán a szaporodó sejteket pusztítják „fajlagosan", tekintet nélkül arra, hogy ezek a sejtek épek vagy daganatosak. Az optimális megoldás az lenne, ha olyan gyógyszert sikerülne kifejleszteni, amely daganatspecifikus, azaz kizárólag a daganatsejteket pusztítaná el. Az utóbbi években számos kutató egyre erőteljesebben foglalkozik a sejtszaporodás belső szabályozó anyagainak megismerésével és alkalmazhatóságának vizsgálatával, valamint a természetes, belső védekező mechanizmusok felerősítésének lehetőségeivel. Sok szakember ezektől az úgynevezett biológiai módszerektől várja az áttörést a daganatos megbetegedések gyógyításában. Azoknak a biológiai módszereknek a kidolgozásában, amelyeknek révén a szervezet által termelt természetes anyagokat felhasználhatjuk a rák gyógyítására, úttörő szerepet játszott Steven A. Rosenberg, az Egyesült Államok Országos Onkológiai Intézete sebészeti osztályának vezető főorvosa. Rosenberg új módszerét, amelynek lényege a szervezet természetes immunsejtjeinek hasábjain ismerteti (a tanulmány magyar nyelven a Scientific American magyar változatának, a Tudománynak 1990. júliusi számában olvasható). A Módszer alapja a szervezet immunrendszeréhez tartozó sejtek rákellenes működésének a serkentése. A szervezet nem várja tehetetlenül az elpusztításra törő daganatsejteket. Amikor a tumorsejtek megjelennek, az immunrendszerben általános mozgósítás kezdődik. A rákos sejtek felszínén új, a szervezet számára ismeretlen „testidegen" antigének jelennek meg, amelyek csak bizonyos rosszindulatú sejtekre jellemzők, és ezek a daganatos sejteket megkülönböztetik még ugyanazon szövet normális sejtjeitől is. Az antigének olyan anyagok, amelyek a szervezetben specifikus immunválaszt váltanak ki, azaz ellenanyagok szintézisét, a sejtes immunitás sejtjeinek fokozott termelését, stb. Az immunrendszer a daganatsejteken megjelenő új antigéneket idegenként ismeri fel és igyekszik őket megsemmisíteni. Másrészt a daganatsejtek is megteszik a magukét. Az immunrendszer megbénítására törekszenek. Az immunrendszert bénító kémiai anyagokat termelnek, továbbá aktiválják a szervezetnek azokat a saját erőit, amelyek az immunválaszt elnyomják. Sajnos, az immunrendszer és a daganatsejtek közötti harcból gyakran az utóbbiak kerülnek ki győztesen. Az utóbbi időben az immunológia (az ember és állatok immunreaktivitásával foglalkozó tudomány) jelentős mértékben bővítette az immunrendszer működéséről szerzett ismereteket és lehetővé tette, hogy a kutatók komolyan foglalkozzanak az immunrendszer rák elleni veleszületett küzdőképessége erősítésének a lehetőségével. A stratégia világos: az immunrendszert olyan mértékben kell erősíteni, hogy a daganatsejtekkel való harcból győztesen kerüljön ki. Az immunválasz létrehozásában elsődleges szerep jut az immunrendszer sajátos sejtjeinek, a limfocitáknak, amelyeknek két fő alosztálya különböztethető meg: a B-sejtek és a T-sejtek. Ezek felelnek az immunválasz fajlagos jellegéért. A csontvelői eredetű B-limfociták az immunválasz humorális (ellenanyag közvetítette) típusát biztosítják be azáltal, hogy olyan ellenanyagokat termelnek, amelyek a termelésüket kiváltó antigénhez kapcsolódva megjelölik azt mint elpusztítandó célpontot az immunrendszer más elemei számára. Az immunválasz másik típusát, az úgynevezett sejtes immunitást a csecsemőmirigy eredetű T-limfociták szervezik. A daganatsejtek felszínén megjelenő idegen antigének aktiválják a T-sejteket, amelyek osztódni kezdenek és citoxikus („ölő") T-sejtek esetén az idegen antigént hordozó sejtet el is pusztítják. A B- és T-limfociták, valamint az immunrendszer további sejtjei kis mennyiségben termelődő, de nagy hatású hormonszerü termékek, úgynevezett citokinek elválasztásával szabályozzák egymás tevékenységét. Az immunválaszt biztosító különböző típusú sejtek és szabályozó anyagaiknak megismerése lehetővé tette új eljárások, biológiai módszerek kidolgozását. Steven A. Rosenberg és munkatársai úgy próbálták serkenteni a szervezet immunrendszeréhez tartozó sejtek rákellenes működését, hogy sejteket vontak ki a rákos beteg immunrendszeréből, amelyeket azután hogy megerősítették ráksejtölö képességüket, visszajuttattak a beteg szervezetébe. Az ilyen rákkal való szembeszállásra felkészített sejtek nagyobb reménnyel veszik fel a harcot a daganatsejtekkel. Ennek az úgynevezett adoptív vagy sejtvisszaoltásos terápiának az alkalmazását sokáig gátolta, hogy nem tudták a rákos betegekből nyert daganatellenes aktivitással rendelkező limfocitákat elszaporitani laboratóriumi körülmények között. A problémát végül Robert C. Gallo oldotta meg, aki felfedezte a helper T-sejtek által termelt interleukin-2 citokint, amely előidézi bizonyos T-sejtek osztódását. Az interleukin-2 segítségével lehetővé vált az adoptív terápiához szüksége mennyiségű T-limfocita laboratóriumi úton való előállítása. Közben fény derült az interleukin-2 egyik addig nem ismert jelentős tulajdonságára: bizonyos limfocitákat a ráksejtek megtámadására és elpusztítására serkent. Kimutatták, hogy az interleukin-2 az egészséges ember szervezetéből nyert limfocitákat laboratóriumi körülmények között alkalmassá teszi sokféle emberi daganatos betegség (például vastagbélrák, festékes bőrdaganat, kötöszöveti daganatok) sejtjeinek elpusztítására. Az interleukin-2-vel aktivált sejteket, amelyekről kiderült, hogy a rákos vagy más módon elváltozott sejteket nem specifikus módon eltávolító ősi immunvédelmi rendszerhez tartoznak, LAK-sejteknek nevezték el. A LAK-sejtek laboratóriumi körülmények közötti daganatpusztitó képessége (a daganat köré gyülekeznek, majd a folyamatosan adagolt interleukin-2 hatására osztódásba kezdenek, és pusztítják a ráksejteket) azt sugallta, hogy alkalmasak lehetnek daganatos betegségek gyógyítására. A biztató eredménnyel záruló előzöleges állatkísérletek elvégzése után sor került a LAK-sejtek emberen való kipróbálására is. Elsősorban veserákos, festékes bőrdaganatban (melanómában) és vastagbélrákban szenvedő betegeket kezeltek sikerrel LAK- sejtekkel és interleukin-2-vel, illetve csak interleukin-2-vel, amelyről kiderült, hogy önmagában is kiválthatja némely rák visszafejlődését. A veserákos és melanómás betegek 10 százalékánál sikerült elérni a daganatok teljes visszafejlődését, továbbá a veserákos betegek 25 százalékánál és a melanómás betegek 10 százalékánál a daganatok tömege legalább a felére csökkent. A vastagbélrákban szenvedő betegeknél szintén sikerült teljes vagy részleges visszafejlődést elérni. Összegezve tehát, az új eljárással előrehaladott rákbetegségek esetén a betegek körülbelül 20 százalékán lehet segíteni. Sajnos ennek a kezelésnek is vannak mellékhatásai: a limfociták túlzott osztódása megzavarhatja némely létfontosságú szerv működését, a nagy dózisú interleukin-2 pedig gyakran súlygyarapodást idéz elő, mivel hatására folyadék szivárog a vérpályából a szövetekbe. Szerencsére a mellékhatások a betegek nagy részénél a kezelés végeztével megszűnnek. A kezdeti sikerek arra ösztönözték Rosenberget és munkatársait, hogy még hatásosabb rákellenes sejteket keressenek, amelyeket a TIL-sejteknek elnevezett klasszikus citotoxikus T-sejtek formájában meg is találtak. A LAK-sejteknél hatásosabb TIL-sejtek előállítása céljából a beteg rákos szövetéből kivesznek egy kis daganatot, majd a csomó sejtjeit interleukín-2-vel tenyésztik. Az interleukin-2 hatására a daganatszerte megtalálható limfociták — TILL-ek — gyors osztódásba kezdenek, és megtámadják a ráksejteket. A TIL-lek a LAK-sejtekkel ellentétben fajlagosak, tehát csak annak a daganatnak a sejtjeit pusztítják el, amelyből maguk is származnak, másokéit nem. A TIL-sejtekkel végzett első emberi kísérletek sikeresek: a melanómás betegek 55 százaléka jól reagált a gyógymódra. Összehasonlítva a LAK-sejtes kezeléssel, a sikeres alkalmazások aránya körülbelül kétszeres. További pozitívum, hogy a TIL-sejtek kevesebb ínterleukin-2 jelenlétében is élet- és működőképesek, tehát csökkenthető az interleukin-2 adagja és ezzel mérsékelhetők a nemkívánatos mellékhatások. A sejtvisszaoltásos immunoterápia megszületett. Egyelőre sok még a megoldatlan probléma, de remény van arra, hogy mindinkább helyet kap a három hagyományos gyógymód: a műtéti beavatkozás, a sugárkezelés és a kemoterápia mellett. Az immunoterápia előnye, hogy a kemoterápiához hasonlóan az egész szervezetben kifejti hatását, teffát az áttétekkel is felveheti a harcot, de eltérően a kemoterápiától szelektív, vagyis csak a daganatsejteket támadja meg, az egészségeseket nem. Az immunoterápia olyan sejtek alkalmazására épül, amelyekkel a beteg természettől fogva rendelkezik. Felvetődött a gondolat, hogy ezen sejtek genetikai anyagának módosításával fokozni lehetne azok gyógyító hatását: például a daganatellenes hatású tumornekrózis-faktor és az alfa-interferon, vagy pedig maga az ínterleukin-2 génjeinek beépítésével TIL-sejtekbe. A genetikailag megváltoztatott limfociták megfelelő eszköznek bizonyulhatnak nemcsak a rák, hanem a rákon kívül sok más betegség kezelésére is. FODOR ERVIN 16
