A Hét 1988/2 (33. évfolyam, 27-52. szám)
1988-08-26 / 35. szám
A könnyű fajsúlyú zsírfehérje: az LDL Annyi már a kutatások megindulása előtt ismeretes volt, hogy a koleszterin nem „szabadon" kering a vérben, hanem egy fehérjéhez kötötten. E koleszterinből s fehérjéből álló űn. könnyű fajsúlyú zsírfehérjét (lipoproteint) angol nevének kezdőbetűivel LDL-nek jelölik. Kutatóink tehát arra keresték a választ, hogyan juthat be az LDL koleszterinje a sejtbe. Az LDL fehérjerészét radioaktiv izotóppal jelölték meg s az így „követhetővé" vált LDL-t tartalmazó vért élő sejtek tenyészetéhez öntötték. Rövid időn belül tapasztalták, hogy valamennyi élő sejt radioaktívvá vált, jeléül annak, hogy az izotóppal jelzett LDL bekerült a sejtbe. Elektronmikroszkópos vizsgálattal követhető volt a „bekebelezés" módja is: az LDL a sejtfelszín egy bizonyos pontjához tapadt. E sajátosan kiképzett felvevőhely — receptor — vékony fonalak segítségével összeköttetésben áll a sejt belsejével. Ha e fonalak összehúzódnak, a sejtfelszínen kráterszerü bemélyedés keletkezik, amely a sejthártyán belülre kerülve vízcsöppként veszi körül a bekebelezett LDL-t. Ez a „vízcsöpp" rövidesen egy enzimekkel teli sejtszervecskének ütközik, s a belőle kiszabaduló enzimek eltávolítják az LDL fehérjeburkát s szabaddá válik a koleszterin. Az így „felszabadult" koleszterin kifejtheti „áldásos" tevékenységét: egyrészt a sejthártyák fontos alkotórésze lesz, másrészt pedig nélkülözhetetlen az emésztéshez szükséges epesavak, a nemi működést irányító szteroidhormonok, illetve a csontszövetre ható D-vitamin szintéziséhez. A túltengés rejtélyének kulcsa: a receptor Az LDL-receptorok felfedezése mérföldkövet AZ ÁTKOS-ÁLDOTT KOLESZTERIN Orvosi közhely, de egyben szomorú valóság: napjainkban a fejlett országokban a szív-keringési rendszer betegségei vezetnek leggyakrabban a halálhoz. E betegségek „leghírhedtebb" képviselője a szívizominfarktus. Az infarktus általában végső stádiuma annak az ereket fokozatosan szűkítő kóros folyamatnak, melyet — szabad szemmel és tapintással is észlelhető elváltozása miatt — érelmeszesedésnek nevezünk. Az érelmeszesedés hosszan tartó folyamat. Lényege: az ér vékony belső rétegének, az ún. intimának, fokozatos megvastagodása különféle idegen anyagok felhalmozódása révén. Egy kicsit hasonló ez a folyamat a vízvezetékcsövek vízkőlerakódás miatti eldugulásához. Az intima sejtjeiben elsősorban zsírszerű anyagok halmozódnak fel, majd ezt a mész lerakódása követi. A beszűkült, majd teljesen elzáródott éren át nem áramlik a vér, az elzáródás mögötti terület vértelenné válik, s elhal. Ha ez az áramlási zavar a szívizomzatot ellátó koszorúerekben következik be, az eredmény szívizominfarktus lesz. Amit már Virchow is tudott Azt már a múlt század híres német kórboncnoka, Virchow is tudta, hogy az elmeszesedett érszakaszok belvilágának beszűkülését egy zsírszerű anyag, a koleszterin felhalmozódása okozza. Maga az elnevezés — cholesterolum — arra utal, hogy egy olyan zsírról van szó, amelyet először az epéből mutattak ki; a cholé görögül epét, a stear zsírt jelent. Sőt, Virchow már azt is jól sejtette, hogy a koleszterint nem az ér belső rétegének sejtjei termelik, hanem az érben keringő vérből jut be az érfalba. De hogyan? A tudományosan megalapozott s bizonyított választ századunk hetvenes éveiben adta meg két amerikai kutató: Michael S. Brown és Joseph L. Goldstein. Az anyagcsere-kutató Brown és a humángenetikus Goldstein érdeklődését egy gyakori betegség, az ún. familiáris hiperkoleszterinémia (családi koleszterintúltengés) keltette fel. A betegséget fő tünetén — a vér magas koleszterinszintjén túl — a családi halmozódás jellemzi. A családi (familiáris) halmozódás hátterében örökletes (genetikai) ok rejlik. Ha a születendő gyermek mindkét szülőjétől a hibás gént (információt) örökli, nála a betegség súlyos formája jelenik meg. Vérkoleszterin-szintje hatszorosa-tízszerese lesz a szokásosnak, s ez az állandó túlkínálat a koleszterin nagy mértékű érfali felhalmozódásához vezet néhány év alatt. E koleszterintúltengés okozta érelmeszesedés már gyermekkorban, de legkésőbb a huszadik életévig szívinfarktushoz vezet! Szerencsére e súlyos forma “nagyon ritkán fordul elő — minden milliomodik emberben. A betegség enyhébb formája azonban rendkívül gyakori: minden 500. ember „számíthat rá". Ilyenkor csak az egyik szülőtől örököljük a kóros gént, ami a vér koleszterinszintjét csupán a normális érték kétszeresére-háromszorosára emeli. Ám — egyéb kedvezőtlen körülmények közrejátszása esetén: zsíros ételek fogyasztása, dohányzás, a testmozgás hiánya — ez is elég az érelmeszesedés gyorsabb s fokozottabb kialakulásához, amely esetenként az ún. korai kezdetű — a 60. életév előtti szívinfarktushoz vezethet. A két amerikai tudós érdeklődése is főleg a betegség infarktussal való összefüggése miatt fordult a koleszterin-túltengés okának felderítése felé. jelent a koleszterin-anyagcsere s egyáltalán az anyagcsere-betegségek kutatásában. Először sikerült bizonyítani az ún. transzportreceptorok létezését. A sejtfelszínen elhelyezkedő egyéb receptorokról már régóta tudunk, de ezek feladata kimerül a hozzájuk kötődött hormon által szállított információ sejtmag felé való továbbításában. E „jelzőreceptorok" mellett tehát léteznek olyan érzékelők is, amelyek a sejt életéhez nélkülözhetetlen „alkatrészeket" juttatják be a sejt környezetéből annak belsejébe. Természetesen e fontos felismerés még nem magyarázta meg, miért magas a koleszterinszint a familiáris koleszterintúltengésben. Hiszen ha az LDL koleszterinje a vérből a sejtekbe áramlik, a vérszintnek inkább csökkennie kellene. Megismételték tehát a kísérletet olyan sejtek felhasználásával, melyek az említett betegségben szenvedők testéből származtak. A meglepetés ismét a radioaktivitás mérésekor érte kutatóinkat, de most az ellenkező véglettel: a beteg sejtek semmilyen aktivitást nem mutattak. Tehát semennyi LDL nem került be a sejtekbe. A magyarázatot ismét az elektromikroszkópos vizsgálat szolgáltatta: a beteg sejtjeinek felületén nem található egyetlen LDL-receptor sem! Megoldódott tehát a leggyakoribb ismert emberi genetikai ártalom, a familiáris hiperkoleszterinémia rejtélye: az LDL-receptorok képződését irányító gén károsodása miatt a sejtek nem készíthetnek receptort, receptor hiányában pedig nem tudják bekebelezni a vérben keringő zsírfehérjét. Továbbra is rejtély maradt azonban a hiperkoleszterinémia érelmeszesedést gyorsító hatása: ha nem lehetséges a koleszterinfelvétel a vérből, hogyan jut mégis nagy tömegű koleszterin az érfal belső rétegének sejtjeibe? A választ a két kutató újabb, évekig tartó kísérletezés során, a falósejteknek a koleszterin-anyagcserében játszott szerepének tisztázása után fogalmazhatta meg. Ha a falósejtek ..halálra falják" magukat A falósejtek — orvosi nevükön fagociták, makrofágok — az emberi szervezet „utcaseprő"-sejtjeinek tekinthetők. Egy részük — a fehér vérsejtek egy csoportjaként — a vérben keringve, más részük a test szöveteit behálózó erek falában, helyhez kötötten fejti ki tisztogató tevékenységét. Feladatuk ugyanis — jó utcaseprőhöz illően — „tisztán” tartani a vért, megtisztítani a benne keringő elhasználódott, kiöregedett, vagy külvilágból bekerült s kórokozóvá válható anyagoktól. Brown és Goldstein szellemes kísérletekkel bebizonyították, hogy normális körülmények közt a falósejtek képesek a fölösleges koleszterint eltávolítani a vérből. Egészséges emberben az LDL-hez kötött koleszterinnek mintegy 2/3-át az LDL-receptorral rendelkező sejtek — elsősorban a szervezet vegyi üzemének, laboratóriumának tekinthető máj sejtjei — veszik fel. A maradékot a falósejtek kebelezik be. A falósejtekben szabaddá váló koleszterin egy része visszatér a vérbe, ahol egy másik zsírfehérje, a „nehéz fajsúlyú 2sírfehérje" — angol nevének kezdőbetűi után: HDL — burkolja be a koleszterint s szállítja el a májba. Ha azonban a vérben koleszterin-túlkínálat alakul ki — mint például a familiáris hiperkoleszterinémiában az LDL-receptorok felére vagy nullára csökkent száma miatt — a fölösleges koleszterin eltávolítása fokozott mértékben hárul az „utcaseprőkre". A falósejtek pedig — nevükhöz méltóan — addig „falják" a koleszterint, míg a sok koleszterintől szét nem pukkadnak. Az így ismét sejten kívül került koleszterinnek csak egy kis részét tudják a HDL zsírfehérjék lekötni, a koleszterin tetemes része zsirkristályként kicsapódva, az érfalban rakódik le. Megindul tehát az érfal zsíros beszűrődése, melyet rövidesen követ a mész (kalcium) lerakódása: megkezdődik az évekig, évtizedekig tartó érelmeszesedés, melynek egyik lehetséges végállomása a szivizominfarktus. Nobel-díj Brownak és Go/dsteinnek Brown és Goldstein munkássága — melynek eredményét a világ 1985-ben orvosi Nobeldíjjal jutalmazta — tudományos s racionális magyarázatot adott egy kórfolyamat — az érelmeszesedés — jobb megértéséhez. Az LDL-receptorok jelentőségének felismerése, a HDL zsírfehérje érelmeszesedés ellen ható szerepének tisztázása megteremtette a folyamat gyógyszeres befolyásolhatóságának elméleti alapjait is. Az LDL-receptorok számának növelésével ugyanis csökkenthető a vérben keringő LDL-koleszterin szintje. Ilyen gyógyszer —■ a kolesztiramin — már az orvosok rendelkezésére áll. A koleszterinszint csökkentésének másik lehetősége, az érvédő HDL mennyiségének megnövelése által a fölösleges koleszterin transzponálása a májba,' ma még gyógyszeres úton nem lehetséges. Vannak azonban biztató adatok arra, hogy a rendszeres testmozgás növeli a HDL-szintet, tehát az érelmeszesedés ellen hat. A következő évek további intenzív biokémiai, genetikai és klinikai kutatásai valószínűleg elvezetnek majd oda, hogy az „átkosáldott" jelző első fele elveszíti aktualitását, s a koleszterin — optimális vérszinten tartva — csak a jótékony „áldott" hatásaival lesz jelen szervezetünkben. Dr. KISS LÁSZLÓ 16
