Szemészet, 2022 (159. évfolyam, 1-4. szám)
2022-03-01 / 1. szám
Elektrokemoterápia: a jelen lehetőségei, a jövő fejlesztési irányai pulzusokkal érhető el (26, 27). Az elektromos impulzus hatására a foszfolipid kettős réteg tranziens átrendeződése következik be: pórusok képződnek, amelyekben a hidrofil komponensek befelé fordulnak, széles, vízmolekulákkal telítődő transzmembrán csatornát hozva létre. Ezeken a pórusokon átmenetileg drasztikusan megemelkedik a nagy molekulatömegű, poláros molekulák transzmembrán transzportja, lehetővé válik egyebek mellett a nagyméretű hidrofil molekulák terápiás célú bejuttatása a citoszolba. A reverzibilis elektroporáció előfeltétele, hogy megfelelő erősségű és frekvenciájú impulzusok kerüljenek leadásra ahhoz, hogy átmeneti membránpermeabilizáció jöjjön létre, lehetővé téve a sejtközötti térbe juttatott kemoterápiás szer sejtmembránon történő átjutását és citoszolban történő feldúsulását. Ezen hatás elérése céljából általában 5000 Hz-es frekvenciájú és 100- 1000 V amplitúdójú elektromos impulzusok kerülnek leadásra 100 mikroszekundum alatt, függően az elektródák közötti távolságtól és az elektródaelrendezés geometriájától. Az impulzusok leadása elektromos impulzusgenerátor használatával történik, ami a kezelés közben lehetővé teszi az áramerősség és a feszültség monitorozását, az áram amplitúdójának és frekvenciájának beállítását, valamint lehetőséget ad az adatok későbbi visszanyerésére és analizálására. A standard ECT során fix geometriájú, különböző típusú elektródák csatlakoztathatóak a készülékhez. Kemoterápiás szerek Számos szer esetében vizsgálták az elektroporáció citotoxicitást növelő hatását. Általánosságban elmondható, hogy elsősorban a nagy molekulatömegű, poláros kemoterapeutikumok citoszolba történő bejutását, és - az elektromos impulzus megszűnése után - a membránstruktúra helyreállásával a citoszolban történő „csapdázódását” teszi lehetővé az elektroporáció. A preklinikai vizsgálatok elsősorban a bleomycin és a cisplatin esetében igazolták az eljárás során észlelhető hatásnövekedést, ezért ma elsősorban ezek a szerek használatosak az ECT kezeléshez. A bleomycin citotoxicitása több százszorosára, a cisplatiné ugyan kisebb mértékben, de szignifikánsan növekszik az elektromos impulzusoknak kitett sejtekben (26, 27) A kezelés során olyan kis gyógyszeradagokkal sikerül a tumorok regresszióját elérni, amelyek önmagukban legfeljebb csak minimális antitumorális hatással bírnak, ezért jelentős mellékhatások nem kísérik a beavatkozást. A bleomycin tumorsejt-ölő hatásának formáját a citoszolba jutott molekulamennyiség befolyásolja. Kevesebb kemoterapeutikum koncentráció esetén lassabb, ún. mitotikus sejtpusztulás, nagyobb koncentrációnál pszeudoapoptózis jön létre a kettős szálú DNS törésén keresztül. Magas bleomycin koncentráció esetén a sejtbe jutott kemoterapeutikum molekulák hasítják a DNS-t, a kijavítatlan törések pedig megölik a sejtet. A citotoxikus hatás tehát abban rejlik, hogy a fragmentált kromoszómák miatt nem tud osztódni a károsodott sejt, ezért a mitotikusan aktív tumorsejtek szelektíven elpusztulnak, míg a tumorsejtek körül lévő, nem osztódó sejtek életben maradnak. Az elektrokemoterápia e sejtszintű szelektivitás miatt szövetkímélő, ezért alkalmas szerv-, és funkciómegtartásra. Hatásmechanizmus Az ECT tumorölő hatásának alapvetően két, biológiailag fontos mechanizmus az alapja: a citotoxikus hatás és a vaszkuláris reakció (19, 33). A fentebb részletezett citotoxikus hatás az elektroporáció révén megnövekedett intracelluláris kemoterapeutikum koncentrációnak köszönhető, hiszen az elektropermeabilizáció ideje alatt a sejtmembrán széles pórusain szinte szabad diffúzió útján tudnak bejutni a bleomycin molekulák a citoszolba. • 4 ) Az ECT lokális tumorellenes hatása a bleomycin provokálta sejthalálon alapszik, ugyanakkor a szer tumorellenes immunválaszt is kivált, ami már testszerte szelektíven ölheti a daganatos sejteket. Az ún. abszkopális hatást okozó immunválaszt a roncsolt sejtekből történő antigén-kiáramlásnak tulajdonítják, ami aktiválhatja a T-sejteket. Ezen feltételezések szerint az ECT a kezelt tumort „in situ ” vakciná vá alakítja át (34). A tumor komplett eradikációjához elengedhetetlen a szervezet immunkompetenciája, ezért immundeficiencia esetén kevésbé hatásos az ECT. Az ECT során kialakuló vaszkuláris reakció tovább növeli a módszer tumorellenes hatását. Az elektromos impulzusoknak kitett szövetekben azonnali vazokonstrikció, úgynevezett átmeneti vaszkuláris zár jön létre, ezért a kemoterápiás szer az elektroporált területen reked (33). A véráramlás ilyen változása előnyös a tumorellenes készítmény helyben tartására. Tekintettel arra, hogy a tumor vérellátását biztosító erek endothelsejtjei is mitotikusan aktívak, ezek pusztulásával is számolni lehet. Ez az antiangiogén hatás elsősorban a kapillárisok esetében figyelhető meg. A tumor vaszkulatúrájának roncsolódása részben a tumorölő hatást növeli, részben a recidiva esélyét is csökkenti. Mindezeken túl azonnali és tartós vérzéscsillapítást eredményez, ami vérző tumorok esetében különösen előnyös. Standard elektrokemoterápia kivitelezése A Standard Operating Procedure (SOP) kidolgozása mérföldkő volt az ECT történetében, klinikai alkalmazásának széles körű elterjedésében. A 2006-ban megjelent ESOPE tanulmányban bizonyították az eljárás biztonságosságát és hatásosságát, valamint kidolgozták az eljárás pontos lépéseit (22). A közelmúltban aktualizálásra került SOP az eddig összegyűlt nagy mennyiségű tapasztalatra alapozva ajánlásokat tartalmaz a betegszelekcióval, az
