Szemészet, 2015 (152. évfolyam, 1-4. szám)
2015-12-01 / 4. szám
Von Hippel-Lindau szindróma fehérje egyik legfontosabb feladata a sejt oxigénérzékelő rendszerében betöltött szerepe: normoxiás körülmények között a HIF-lalfa megkötésével annak ubiquitin mediálta proteolitikus lebontásáért felel, megakadályozva ezáltal az általa indukált fehérjék (erythropoetin - EPQ vaszkuláris endothelialis növekedési faktor - VEGF, vérlemezke eredetű növekedési faktor - PDGF) termelődését (6, 12, 13). A VHL-gén mutálódása a VHL-fehérje funkcióvesztéséhez vezet, jelentősen megemelve ezáltal a Fi IF-faktorok és az általuk indukált fehérjetermékek szintjét. A megemelkedett szintű növekedési faktorok (VEDF, PDGF) érűjdonképződést indukálnak, magyarázva ezáltal a VHL-asszociált tumorok jelentős hányadának vaszkularizáltságát (13,14). A VHL-gén mutációs adatbázis (wwwumd.be/ vhl) alapján összesen több mint 800 különböző mutáció ismert. Bár ismertek genotípus-fenotípus összefüggések, a legtöbb VHL-szindrómás család egyéni fenotípussal rendelkezik (6). A VHL-szindróma 1-es típusában (amelyet phaeocromocytoma nem kísér) jellemzően a fehérje hidrofób magját érintő missense és nonsense mutációk, illetve deléciók fordulnak elő, amelyek súlyosan károsodott, megrövidült fehérje képződéséhez vezetnek és ezáltal teljes funkcióvesztést okoznak. Klinikai vizsgálatok eredményei igazolták, hogy a nonsense mutációk a lokalizációjuktól függetlenül fiatalabb életkorban okoznak VHL-szindrómát és magasabb korfüggő angioma és veserák kockázattal járnak. A VHL- szindróma 2-es típusában, amely csoport fő komponense a phaeochromocytoma, a missense mutációk inkább a fehérjekötő helyeket érintik, ezáltal részleges funkciókiesést okoznak. A genotípus-fenotípus összefüggést kutató vizsgálatok eredményei a prognózis meghatározásában, a különböző tumortípusok (különösen a phaeochromocytoma) előfordulási valószínűségének megállapításában hasznosíthatók (12, 13, 15). A VHL-szindróma hátterében álló mutáció típusa és a kialakult ocularis menifesztációk kapcsolatát Y. Chew és munkatársai 873 genetikailag és klinikailag igazolt VHL- szindrómában szenvedő beteg közreműködésével vizsgálták. Vizsgálataik során megállapították, hogy komplett deléciók mellett a retinalis kapilláris haemangioblastoma előfordulási valószínűsége szignifikánsan alacsonyabb (14,5%), mint nonsense (40,1%) és missense (38,0%) mutációk esetében. Komplett deléciók esetében a látóélességet is szignifikánsan jobbnak találták (84,7 betű, szemben a missense és nonsense mutáció során mért 54,9 és 51,7 betűvel a rosszabb látóélességű szemen) (13, 14). Diagnózis, klinikai manifesztációk, alapvető általános vizsgálatok A diagnózis alapjául a léziók klinikai kimutatása és a családi kórelőzmény szolgál. Azoknál a betegeknél, akiknek a családi kortörténetében korábbi VHL-szindróma szerepel, egyetlen retinalis vagy cerebellaris haemangioblastoma, pheochromocytoma, világossejtes veserák vagy multiplex hasnyálmirigyciszták megjelenése esetén VHL- szindróma fennállása erősen valószínűsíthető. Pozitív családi anamnézis mellett előforduló vese- vagy mellékhereciszták önmagukban VHL-szindróma fennállását nem valószínűsítik, az átlag populációra jellemző magas megjelenési gyakoriságuk miatt (2, 7, 9). Pozitív családi anamnézis mellett megjelenő két vagy több retinalis vagy cerebellaris haemangioblastoma, vagy egy haemangioblastoma és egy visceralis tumor együttes előfordulása egyértelműsíti a diagnózist. Friss mutációk az esetek csupán 1-3%-ában felelősek VHL- szindróma megjelenéséért (10). A pontos, végleges diagnózis felállításának napjainkban kihagyhatatlan lépése a molekuláris genetikai vizsgálatok elvégzése (11). A cerebellaris haemangioblastomák leggyakrabban ciszta formájában jelentkeznek, amelyek helyi tüneteket (járászavar, ataxia) okoznak, vagy az agyra gyakorolt nyomásfokozódás jelei (fejfájás, rosszullét, hányás) figyelhetők meg. Erythrocytosis az esetek 5-20%-ában került leírásra. Cerebellaris hemangioblastoma mellett az esetek mintegy 30%-ában VHL-szindróma a kóroki háttér. A spinalis haemangioblastomák VHL-szindrómára sokkal specifikusabbak, mintegy 80%-uk VHL-szindrómában fordul elő, megjelenési gyakoriságuk VHL- szindrómában pedig mindegy 13-59%. Mind a ciszták, mind a nagyon kicsi szolid tumorok egyértelmű kimutatási módszere napjainkban a kontrasztanyaggal végzett mágneses rezonancia (MR) vizsgálat (9). Veseciszták világossejtes veserák lehetőségét vethetik fel. A tumorok rendszerint lassan növekednek (<2 cm/év), komputertomográfiás (CT) vizsgálattal követésük félévente javasolt (7). A pheochromocytoma a VHL- szindrómában adrenálisan, extraadrenálisan, egyedi vagy multiplex formában fordulhat elő. Klinikailag tachycardia, izzadás, fejfájás és magas vérnyomás jelentkezik. Diagnosztikus és követési célzattal a nagyfokú érzékenység miatt az MR-vizsgálat és a 24 órás vizeletben lévő cathecholaminok meghatározása a legfontosabb (15). VHL-szindróma szemészeti manifesztációinak jelei és tünetei Az ocularis VHL-szindróma tipikus megjelenési formája a retinalis kapilláris haemangioblastoma (RCH), amely leggyakrabban a perifériás retinára és/vagy a juxtapapillaris régióra lokalizálódik. Többszörös léziók megjelenhetnek mindkét szemben, de gyakori a két szem közötti asszimetria (16, 17). A léziók vörös-narancs színű, jól körülhatárolható vaszkuláris tumorok, amelyre tágult afferens artéria és efferens véna mutat. Az 1 mm-nél nagyobb átmérőjű tumorokhoz társuló erek promineálnak, rajtuk irregulárisan orsószerű tágulatok figyelhetők meg. A tumor nemcsak a / " ' s ■Ж
