203981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sebgyógyulást elősegítő készítmények előállítására
HU 203 981 B 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként H-Lys-Pro- OH-t, ciklo(Lys-Pro)-t vagy H-Lys-pirrolidinót, vagy a lizin E nitrogénatomján 4-nitro-benzilo.xi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, vagy legfeljebb 20 szénatomos alkanoil-csoporttal szubsztituált számiazékát, vagy HArg-Pro-Lys-Pro-OH-t vagy H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln- Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2-t vagy ezek valamely savaddíciós sóját tartalmazó sebgyógyulást elősegítő új kozmetikumok vagy gyógyászati készítmények, továbbá kötszerek előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a) az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos segéd- és vivőanyagokkal összekeverve sebgyógyulást elősegítő kozmetikummá vagy gyógyászati készítménnyé alakítjuk, b) az ismert módon előállított hatóanyaggal kezelve a kötszereket, sebgyógyulást elősegítő kötszeranyagot állítunk elő. A származékok közül figyelembe jöhetnek a sók, a védőcsoporttal ellátott származékai vagy Lys-Pro szekvenciát tartalmazó lineáris vagy gyűrűs peptidek. E vegyületek serkentik a sarjszövet (granulációs szövet) képződését, és így elősegítik a hcgesedés megindulását, valamint az ezt követő hámosodási folyamatot bőrés nyálkahártyasebek esetében vagy sajátbőr átültetése során. E készítmények alkalmasak mind közvetlen, mind közvetett, helyi (lokális) alkalmazásra a sebekben, a sebekre és a sebeken. A találmány révén lehetségessé válik olyan készítmények előállítása, amelyek kitűnő tolerabilitás mellett (kitűnő tűréssel) kedvezők a sebgyógyulási folyamat számára, és azt meggyorsítják. A találmány alkalmas az ember- és állatgyógyászatban való felhasználásra. Számos, különböző hatóanyagokat vagy hatóanyagkombinációkat tartalmazó gyógyszerkészítmény ismeretes, amelyek - a seb közelébe vagy magára a sebre helyezve - gyulladásgátló hatást (lásd a 2 945 239 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot és a 3 965 260 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) vagy csíragátló vagy csírairtó hatást (fertőtlenítőszerek, antibiotikumok, szulfonamidok) fejtenek ki [Hauschield F.: Pharmakologie und Grundlagen der Toxikologie, VEB Georg Thieme (kiadó), Lipcse, 1973; Forth, W„ Henschler, D., Rümmel, W.: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Bibliographisches Institut Mannheim, Wien, Zürich, B. I. - Wissenschaftsverlag (kiadó), 1980]. Ismert továbbá az a lehetőség, hogy a sebeket tapaszokkal (2 165 549 és 2 443 180 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratok; 102078 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás) vagy adszorbeáló granulátumokkal (például cellulóz-regenerátummal) vagy szintetikus bőrpőtlóval (2 708 822 és 2 845 686 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratok) fedik, amelyek kívánt esetben alkalmas hatóanyaggal impregnáltak lehetnek (145 225 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás). Jóllehet az említett készítmények és sebfedő anyagok kedvező hatást gyakorolnak a seb gyógyulására, mert a hatóanyag fajtájától és mennyiségétől függően gátolják a gyulladásos folyamatot, csökkentik vagy meggátolják a fertőző csírákkal való szennyeződést, vagy gátolják vagy elölik a sebbe már bejutott kórokozókat; vagy kedvezően befolyásolják fizikai hatással (a seb fedésével, a váladék felvételével és a seb kiszáradásának megakadályozásával, stb.) a seb gyógyulását, de semmi esetre sem fejtenek ki specifikus és közvetlen hatást a sebgyógyulás biológiai alapfolyamatára, azaz a seb alapját kitöltő sarjszövet képződésére. Ismert a saijszövet képződésének serkentése vágóhídi állatok agyvelejéből származó nyers kivonattal, amely „fibroblast-növesztő faktor”-aktivitást mutat, és sebfedő anyagok impregnálására alkalmas (145225. számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás). Ennek a nyers kivonatnak a hátránya abban áll, hogy nemcsak a hatóanyagot, hanem további kísérő fehérjéket és egyéb, az agyvelő felépítésére és funkciójára szolgáló anyagot tartalmaz, amelyek összetétele önmagában ismert és amelyek aránya tételről tételre változik, aminek következtében a készítmény kielégítő kémiai jellemzése nem lehetséges. Még intenzív tisztítási folyamat ellenére is allergiás mellékreakciók várhatók ismételt alkalmazás esetén ezeknek az anyagoknak az idegek mielinanyagával való szoros kapcsolata következtében [Gospodarovvicz, D: Mol. Cell. Biochem, 25, 79 (1979)]. Végül ismert az L-kamozin (ß-alanil-L-hisztidin) gyulladásgátló és sebgyógyulást elősegítő hatása (Nagai, K. és munkatársai: Arzneimittel-Forsch, 20, 1876 (1970); Nagai, K., T. Yamane: Heterocycles 10, 277 (1978)]. E vegyidet intraperitoneális alkalmazása során kísérleti állatok (patkányok) kísérletes úton előidézett sebeire, valamint lokális alkalmazás során (kenőcs, pezsgőtabletta) foghúzás következtében keletkezett sebekre az emberen is kedvező hatást fejtett ki. E célra azonban rendkívül magas dózisok szükségesek (patkány esetében intraperitoneálisan 20 mg/kg). Ez a tény más szerzők azon megfigyeléseivel együtt [D. Fitzpatrick és H. Fischer; Fed. Proc. 40, 2514 (1981)], amelyek szerint az L-kamozinnak tulajdonképpen nincsen saját hatása, hanem csupán a hisztidin aminosavat és ezáltal a sejt szintéziséhez szükséges hisztamint szolgáltatja, ahhoz a következményhez vezetett, hogy ez a hatóanyag nem terjedt el az orvosi gyakorlatban. A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazott, Lys- Pro peptidek különböző farmakológiai hatását több közlemény ismerteti. így a 132 846 számú NDK-beli szabadalmi leírásban a Lys-Pro peptidek emlékezet- és tanulási készséget erősítő hatását, valamint a stressz által okozott károsodás kezelésénél mutatott kedvező hatást ismertetik. A 2 163 266 számú nagy-britanniai, a 3 862 114 számú amerikai egyesült államokbeli és a 160 307 számú európai szabadalmi leírásban a peptidek vérnyomáscsökkentő hatását írják le. A 124 317 számú európai szabadalmi leírásban a Lys-Pro szekvenciát tartalmazó peptideknek a degeneratív állapotokat kedvezően befolyásoló hatását ismertetik. E hatások ismerete alapján nem volt várható, hogy a Lys-Pro szekvenciát tartalmazó peptidek sebgyógyulást elősegítő hatással rendelkezzenek. Ez a találmányi felisme5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
