203967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás granulált gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 967 B 2 permetezéssel szárított szubsztráttal egyesítjük annak érdekében, hogy olyan keveréket állítsunk elő, mely adszorbeált gyógyszert hordozó részecskékből és feleslegben adagolt gyógyszerből áll, majd egy szilárd, gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagot adunk a keverékhez, melyet először a kötőanyag megolvasztása, illetve lágyítása érdekében melegítünk, majd ezt követően hűtünk, olyan részecskék előállítása céljából, melyek a gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagot, valamint az adott gyógyszert hordozzák. A jelen találmány értelmében olyan granulák állíthatók elő, melyek az adszorbeált gyógyszert hordozó, permetezéssel szárított szubsztrátot tartalmazó magból, valamint egy olyan rétegből állnak, mely a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot és az adott gyógyszert tartalmazza. A gyógyszert a szubsztrát felületéhez a kötőanyag rögzítheti fizikai úton (azaz egyedi, „ragasztott” részecskék formájában), szilárd oldatban, illetve a kétféle mód kombinációja révén. A megkötés módjának részletei attól függnek, milyenek az alkalmazott kötőanyag és gyógyszer (hatóanyag) tulajdonságai. Előnyösen alkalmazható szubsztrátok a permetezéssel szárított szénhidrátok, például cukrok - azaz laktóz és dextróz valamint a cukoralkoholok, például a szorbit és a mannit. Különösen előnyös a permetezéssel szárított szorbit i A találmány értelmében előnyösen alkalmazható gyógyszerek közé tartoznak a gyulladásgátló szerek, például a ketoprofen [2-(3-benzoil-fenil)propionsav] és az indometacin [l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-karboxi-metil-indol], hörgtágító hatású szerek, például a szalbutamol [2-t-butil-amino-l-(4-hidroxi-3- hidroxi-metü-fenil)-etanol], an ti allergiás, illetve artritisz elleni szerek, például a tetrazol-5-(3-acetil-5-fluoro-2-hidroxi)-karboxanilid [(I) vegyület], nyugtatószerek, például a zopiclone [6-(5-klór-pirid-2-il)-6,7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo (3,4-b) pirazin-5-il-4-metil-piperazin-l-karboxilát] és béta-blokkolók, például az acebutolol [N-(3-acetil-4)-2-hidroxi-3-(l-metil-etil)amino-propoxifenil butánamid], E vegyületek alkalmazhatók maguknak az alapvegyületeknek a formájában, vagy pedig gyógyszerészetileg elfogadható sóik, például lúgos anyagok hidro-kloridjainak alakjában. A találmány szerint előnyösen alkalmazhatók azok a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok, amelyek szobahőmérséklet és azon legmagasabb hőmérséklet közötti értéken lágyulnak, illetve olvadnak meg, amelyen az eredetileg képződött, adszorbeált anyag/vivőanyag részecskék még stabilak maradnak. Jellemző módon ez a hőmérséklet a szorbit-alapú szubsztrátok esetében 40 és 80 °C közötti érték. A kötőanyagok képesek arra is, hogy megnedvesítsék mind az adszorbeált gyógyszert hordozó, kezdetben képződött részecskéket, mind pedig a nem-adszorbeált gyógyszert, azon időszak folyamán, amíg a lágyulási, illetve megolvadási fázis tart, és előnyös esetben nem oldják a szubsztrátok Ezen anyagokat a különböző módszerek széles skálája során alkalmazhatjuk, feltéve, hogy a hőmérséklet legalább az eljárás valamely szakaszában meghaladja az alkalmazott kötőanyag, illetve kötőanyagkeverék lágyulási, illetve olvadási hőmérsékletét. Előnyös kötőanyagoknak tekinthetjük a zsírokat és a viaszokat Különösen előnyösek a zsírsav ak - elsősor- 5 ban a sztearinsav a karboxilátészterek - elsősorban a glicerin, a glikolok és a poliglikolok, például a Gelucire 64(02); a polietilén-glikolok; valamint a fenti vegyületek keverékei más, tetszés szerint megválasztott kötőanyagokkal. 10 A lipidek és a viaszok jól ismert kötőanyagok, melyek számos készítmény esetében alkalmazhatók, a sztearinsav pedig különösen ismert nedvesítőszer számos granulációs és tablettázási eljárás során. A jelen találmány szerinti sajátos felhasználás abban különbö- 15 zik a korábban leírtaktól, hogy a gyógyszert és a kötőanyagot együtt adszorbeáljuk a kezdeti gyógyszeradagot hordozó szubsztrát felületére, miáltal összefüggő réteg képződik, ahogy az a végterméket ábrázoló, pásztázó elektronmikroszkópos felvételeken látható. 20 Az ilyenfajta felvételek azt is mutatják, hogy a gyógyszer mindenfajta méretű szubsztrátrészecskéhez á kötődhet. Gyakorlati szempontból azonban csak me§határozott méretű, illetve adott mérettartományba eső ^ méretű granulák alkalmazása ajánlatos - általában egy 5 25 bizonyos minimális méretnél nagyobbaké - a gyógjjjszericészítmények végső formái esetében. Ennek elő^ gítése érdekében előnyösen olyan szubsztrátrészecsk^k - - * alkalmazása ajánlatos, melyek lényegesen nagyobb^ _ , . - ** a gyógyszerszemcséknél, és amelyek körülbelül meg* 4 30 felelnek a szükséges végső méretnek, illetve mérette. ... . 3, tománynak. Ez azt is lehetővé teszi, hogy rostálásiul y könnyen eltávolíthassunk bármilyen, nem-adszorbejjjt 5 anyagot, illetve lekopott szubsztrátok Előnyösen^ szubsztrátanyagok részecskéinek mérete 150-1000^1 ,-:S % 35 (körülbelül 250-500 p), a gyógyszer részecskenagysá~f ga pedig előnyösen kisebb, mint 150 p (például kisebb ,>: mint 100 p). Ezen méretkorlátozások lehetővé teszik az aktív hatóanyagot tartalmazó granuláknak a nem szükséges finom anyagrészektől rosta segítségével tör- 40 ténő elkülönítését, például olyan rosta alkalmazásával, melynek lyukmérete 125 p vagy 150 p. A végső granulált gyógyszerkészítmény tulajdonságai számos tényező függv ényében jönnek létre. Például az alkalmazott gyógyszermennyiség a szer hatékonyságától 45 és a szükséges dózistól, valamint a végső gyógyszerkészítmény tervezett szeme se tartalmától függ, az alkalmazott kötőanyag mennyisége pedig a felület nagyságának, a szubsztrát típusának, valamint a gyógyszer és a kötőanyag tulajdonságainak, valamint ezek kölcsönhatásának 50 függvényében alakul. Előnyös esetben a granulák 2- 25 tömeg%-nyi mennyiségben tartalmaznak gyógyszert és legfeljebb 25 tömeg%-ban kötőanyagot A granulák önmagukban - további feldolgozás nélkül - is alkalmasak lehetnek a felhasználásra, mivel a 55 kötőanyagok maguk is szerepelhetnek oldódást késleltető vagy fokozó és/vagy az íz elfedésére szolgáló szerként amellett, hogy stabilizáló hatást fejtenek ki az adszorbeált anyagra. A fenti szempontok nündazon elvárásokat jelenthetik, amelyeknek meg kell felelnie az 60 alkalmazott kötőanyagnak. 3
