203896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás aminok glikozidjainak előállítására
1 HU 203 896 B 2 A találmány tárgya eljárás R-NH-A-Ri általános képlett! vegyületek - mely képletben A jelentése feniléncsoport vagy naftiléncsoport, R jelentése ß-D-glükopiranozilcsoport, ß-D-xilopiranozilcsoport, ß-L-arabinopiranozilcsoport, a-L-ramnopiranozilcsoport, ß-D-galaktopiranozilcsoport, ß-D-mannopiranozilcsoport, ß-laktozilcsoport, Ri jelentése hidrogénatom, szulfonamidocsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -COOR2 általános képlett! csoport- melyben R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkálifématom - előállítására úgy, hogy egy H2N-A-R1’ általános képlett! vegyületet- a képletben A jelentése a fenti, Rí’ jelentése hidrogénatom, szulfonamidocsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -COOR2’ általános képlett! csoport - melyben R2’ jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - és glükózt, xilózt, arabinózt, ramnózt, galaktózt, mannózt, vagy laktózt reagáltatunk protikus savkatalizátor jelenlétében oly módon, hogy a reakciót vizes közegben hajtjuk végre, az aminocsoportot tartalmazó vegyület 1 móljára vonatkoztatva 1-4 mól mono- vagy diszacharidot reagáltatunk 20-95 °C közötti hőmérsékleten, majd a keletkezett terméket ismert módon kinyerjük és kívánt esetben az olyan R-NH-A-Ri általános képlett! vegyületet, amelyben R és A jelentése a fenti, Rí jelentése -COOR2 általános képlett! csoport, - amelyben R2 jelentése hidrogénatom - alkálifém-hidroxiddal reagáltatjuk. Aromás aminok N-glikozidjai vagy N-glikozidszármazékai között számos, széles körű farmakológiai tulajdonságokkal bíró, vagy jelentős biológiai hatással rendelkező vegyület található. Az N-glikozidok előállítására a szakirodalomból több eljárás ismeretes. így például szekunder glikopiranozil-aminok vagy peracilezett származékaik előállítása történhet primer aminok és cukrok savkatalizálta kondenzációjával szerves oldószeres közegben, vagy acil-halogén-cukrok lúgos közegben végrehajtott Koenigs-Knorr-reakciójával [Chem. Bér. 34.957 (1901)]. A Kuhn-féle eljárás szerint aromás aminokat a megfelelő cukorral metil- vagy etil-alkoholban, katalitikus mennyiségű ammónium-ldorid, sósav vagy kénsav jelenlétében forralnak [Chem. Bér. 68. 1765 (1935) 73. 1745 (1940)]. A módszer alapvető hátránya, hogy a cukrok vízmentes alkoholokban rosszul oldódnak, amely a reakcióidő megnövekedését okozza és O- glikozidképződéshez vezethet. Weygand módszere szerint - amely különösen erősen bázikus jellegű aromás aminok N-glikozidjainak előállítására alkalmas - az aromás amint és a cukrot katalitikus mennyiségű sav jelenlétében homogén ömledékké alakítják, majd a képződött termék kristályosodását alkohol hozzáadásával segítik elő [Chem. Bér. 72. 1663 (1939), 73. 1239 (1940)]. Az eljárás hozama 44-92% közötti, a reakciópartnerektől függően. Hátrányként jelentkezik az, hogy anomerkeverék keletkezik a reakció végén. Pigman N-glikozidok előállítására közegként vizes alkoholos oldószerrendszert ír le. Azonban a reakciót katalizátor alkalmazása nélkül valósítja meg, ezért a reakcióidő rendkívül megnő [J. Óig. Chem. 22.1727 (1957)]. N-glikozidok előállítása történhet még átglikozilezéssel, amelynek során egy könnyen hozzáférhető N-glikozidot reagáltatnak az előállítani kívánt új N-glikozid aminkomponensével, amikor is a régi ágiikon (amin)felszabadulásával egyidejűleg a kívánt N- glikozid képződik [R. Bognár, P. Nánási, Nature 171.475 (1953)]. Acilezett N-glikozidok elszappanosítása ugyancsak N-glikozidokhoz vezet. Ez a módszer azonban feltételezi a kiindulási anyag viszonylag könnyű hozzáférhetőségét. Az acilezett származék előállítására vagy a módosított Koenigs-Knorr-reakciót alkalmazzák oly módon, hogy acil-halogén-cukrot reagáltatnak a kívánt aminnal valamely közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben kálium-hidroxid, ezüst-oxid, higany-cianid, stb. jelenlétében, vagy Frerejacque szerint peracilezett cukrokat kevés ecetsav jelenlétében az aglikonként szereplő amin feleslegével kezelik. Az aminok bázicitásától függő eltérő sebességgel a Ci-acetilcsoport transzacilezés révén az aminra kerül át, ezáltal a Ci-hidroxilcsoport regenerálódik, majd ez a szabad félacetálos vagy glikozidos hidroxicsoport reagál az amin feleslegével. [Evans et al., Advances in Carbohydrate Chem. 6.41 (1951); M. Frerejacque, Compt Rend. 202.1190 (1936)]. A farmakológiai szempontból jelentős és kereskedelmi értékkel is bíró N-glikozidszármazékokat a fent említett eljárásokkal vagy azok módosított változatával állítják elő. így például az amino-benzoesav glikopiranozil-származékait 95-100 t%-os etil-alkoholban vagy metil-alkoholban ammónium-klorid jelenlétében állítanak elő a 875 399 számú belga és 2 056 856 számú brit szabadalmi leírás szerint. Valamennyi ismertetett eljárásban az N-glikozidok anomerkeveréke keletkezik. A tiszta anomerek előállítása különböző tisztítási műveleteket igényel, és izolálási nehézségeket jelent. További hátrányt jelent, hogy azoknál az eljárásoknál, amelyekben az alkoholt is tartalmazó oldószerrendszert alkalmaznak, konkurens reakcióként fellép az O-glikozidképződés is. A melléktermékként keletkező O-glikozid eltávolítása további tisztítási műveleteket igényel. Ezen túlmenően az oldószerelegyekben megvalósított glikozilezési reakcióknál minden esetben megjelenik egy nehezen azonosítható „poláris termék”, amelynek az eltávolításával járó műveletek miatt a tiszta termék előállítása csak alacsony kitermeléssel valósítható meg. A találmány célja az aromás aminok N-glikozidjainak előállítását szolgáló egyszerű és gazdaságos eljárás kidolgozása, amellyel a kívánt termék magas kihozatallal és anomertiszta formában állítható elő. A találmány alapját egyrészt az a meglepő felismerés képezi, hogy az eddigi gyakorlattól eltérően a reakció szerves oldószer alkalmazása nélkül, tisztán vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
