203894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsavtartalmú szkvalén szintetáz inhibitorok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 894 B 2 (3) (EJ£)-(5,9,13-Trimetil-4,8,12-tetradekatrienil)--metán-szulfonát 2,02 g (8,07 mmól), a fenti (2) pont alatt leírtak szerint előállított alkoholt feloldunk 20 ml metilén-dikloridban, és 0 *C-on, keverés közben, előbb 2,2 ml (16,1 mmól) trietil-amint, majd cseppenként, 15 perc alatt, 0,69 ml (8,90 mmól) metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át 0 'C-on keverjük, azután metilén-dikloriddal meghígítjuk, és 20-20 ml 10%- os sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, valamint sóoldattal mossuk. Végül az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 2,71 g (100%), a címben megnevezett nyerstermék marad vissza színtelen olaj formájában. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke szilikagélen metilén-dikloriddal kromatografálva 0,46. ‘H-NMR-spektrum (CDC13): 5 5,09 (t, 3H, J-6,5 Hz); 4,21 (t, 2H, J-7,0 Hz); 2,99 (s, 3H); 1,9-2,2 (m, 10H); 1,78 (quint, 2H, J-7,0 Hz); 1,65 (s, 3H); 1,61 (s, 3H); 1,60 (s, 6H) ppm. (4) Biszhomofamezil-bromid 2,56 g (7,79 mnjól) fenti metán-szulfonátot feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,02 g (23,37 mmól) vízmentes lítium-bromidot, amitől az oldat kissé melegszik. Az e célra használt lítium-bromidot előzőleg foszfor(V)-oxid felett, vákuumban, 100 °C-on szárítjuk. A szuszpenziót 23 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd dietil-étenel meghígítjuk, mossuk kétszer vízzel és egyszer sóoldattal, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepárolva 2,29 g halványsárga folyadék marad vissza, amelyet 65 g szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítunk, petroléterrel eluálva az oszlopot Az így kapott brómvegyület színtelen folyadék, amelynek tömege 2,22 g (91%), és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke szilikagélen hexánnal futtatva 0,35. Infravörös színkép (hígítatlan): 2965, 2926, 2856, 1666,1449,1383,1249,1109 cm1. 'H-NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz): 5 5,10 (br, 3H); 3,39 (t, 2H, J-6,5 Hz); 1,8-2,3 (m, 12H); 1,68 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,60 (s, 6H) ppm. B) (E,E)-(5,9,13-Trimetil-4,8l12-tetradekatrienil)--foszfonsav-dietil-észter 1,121 g (3,57 mmól), az A) pont szerinti biszhomofamezil-bromid és 12,3 ml (71,5 mmól, 20 mólegyenérték) trietil-foszfit elegyét argongáz alatt, 140-150 °C hőmérsékleten, 20 óra hosszáig keverjük. Lehűtve, a trietil-foszfitot nagyvákuumban ledesztilláljuk, és a nyersterméket, egyesítve egy korábbi kísérlet során 1,11 mmól biszhomofamezil-bromidból kapott termékkel, 180 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással, 1:1 etil-acetát:petroléter eleggyel eluálva, tisztítjuk. Az így kapott cím szerinti termék tömege 1,63 g (94%), vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke szilikagélen etilacetáttal kromatografálva 0,36. Infravörös színkép (CCL oldat): 2980, 2930, 2914, 2874,2857,1444,1390,1241,1164,1098,1061,1034, 959,778,746 cm'1. 'H-NMR-spektrum (CDC13): 8 4,99 (m, 3H); 4,00 (m, 4H); 1,8-2,1 (m, 10H); 1,57 (s, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,4-1,6 (m, 4H); 1,22 (t, 6H, J-7,0 Hz) ppm. Tömegspektrum (kémiai ionizálás: izobután-N20, +ionok): m/e 371 (M+H). C) (EJ3)-(5,9,13-Trimetil-4,8,12-tetradekatrienil)-foszfonsav-monoetil-észter 1,62 g (4,32 mmól), a B) pontban leírt módon előállított észterhez 10,8 ml (43,2 mmól, 10 mólegyenérték) 4 n kálium- hidroxid-oldatot és 10,8 ml etanolt adva egy emulziót kapunk, amelyet argongáz-atmoszférában, keverés közben, 20 órán át, visszacsepegő hűtő alatt forralunk. Az elegyet ezután lehűtjük és 10%-os sósavval 6,5 pH-értékűire semlegesítjük, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk, 10%-os sósavval erősen megsavanyítjuk, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist mossuk 50 ml sóoldattal, magnézium- szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen, halványsárga olajként, 1,42 g (96%) nyersterméket kapunk. Szilikagél-iétegen, butanol, tömény ammóniumhidroxid és víz 7:2:1 arányú elegyével kromatografálva, Rf-0,52. Infravörös színkép (CCL,): 2978, 2971, 2929, 2916, 2856,2300,1446,1222,1051,983,796 cm1. 'H-NMR-spektrum (CDC13): 8 11,48 (br s, 1H); 5,06 (br, 3H); 4,04 (quint, 2H, Jhh-Jhf-7,0 Hz); 1,9-2,1 (m, 10H); 1,64 (s, 3H); 1,56 (s, 9H); 1,29 (t, 3H, J-7,0 Hz), ppm. Tömegspektrum (kémiai ionizálás: izobután-N2Ov +ionok): m/e 685 (2M+H), 343 (M+H). D) (E,E)-{[Etoxi-(5,9,13-trimetil-4,8,12--tctradekatrienil)-foszfinil]-metil}-foszfonsav--dimetil-észter 1,41 g (4,9 mmól), a C) pontban megadott eljárással előállított foszfonsavat feloldunk 12,5 ml vízmentes metilén-dikloridban, és szobahőméréskleten, argongáz alatt, 1,55 ml (8,18 mmól, 2,0 mólegyenérték) dietil(trimetil-szilil)-amint adunk hozzá, majd 2 óra hosszat keverjük az elegyet Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a maradékot kétszer egymás után benzolban oldjuk és bepároljuk, majd végül fél órán át nagyvákuumban szívatjuk. A fenti (trimetil-szilil)-észterhez 2 csepp N,N-dimetil-formamidot adunk, feloldjuk 12,5 ml metilén-dikloridban, és 0 °C-ra hűtve, nitrogéngáz-atmoszférában, 20 perc alatt beadagolunk 645 pl (7,36 mmól, 1,8 mólegyenérték) oxalil-dikloridot, majd 45 percen át 0 °C-on, egy óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután elpárologtatjuk az oldószert, a maradékot kétszer egymás után felvesszük benzolban, mindkétszer bepároljuk, végül a maradékot vákuumban 30 percig szívatjuk. 886 pl (8,18 mmól, 2,0 mólegyenérték) dimetil-(metilfoszfonát) 17 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához - 78 *C-on, aigongáz alatt, 5,6 ml (9,00 mmól, 2,2 mólegyenérték) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk, az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
