203893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-piperazinil-1-dezoxi-15-dezoxo-1,15-epoxi-rifamicin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 893 B 2 metil-etil-ketonban, klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy triklór-etánban, éterben, például dietil-éterben, bázisban, például piridinben vagy trietilaminban vagy egy nitrilben, például acetonitrilben végezzük. Előnyös oldószer az izopropanol és a piridin. Ha a hőmérséklet túl alacsony, a reakció igen lassan játszódik le, míg magas hőmérsékleten nagyobb mennyiségű melléktermék válik ki. A megfelelő reakcióhőmérséklet kb. 50-90 'C, előnyösen körülbelül 75 °C. A melegítést ismert módon végezzük, például mikrohullámú besugárzás alkalmazásával is. A kapott tennék például kromatográfiásan és/vagy megfelelő oldószerből, például petroléterből történő átkristályosítással tisztítható, illetve izolálható. A (IV) általános képletű kiindulási anyagot önmagában ismert módszerrel állíthatjuk elő, például egy (IVa) általános képletű rifamicin-S-származékokat acilezőszerrel kezelve, mely a tri(l-4 szénatomos)aIkil-acetiI- csoportot a 8- és 14-helyzetbe viszi be. A tri( 1—4 szénatomos)alkil-acetil-csoport bevitele önmagában ismert módszerrel történhet, megfelelő acilezőszer alkalmazásával, melyből legalább két mólegyenértéknyi mennyiséget kell alkalmazni. így például alkalmazhatunk egy megfelelő karbonsavat, szükség esetén egy megfelelő kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, előnyösen azonban egy ilyen jellegű sav reakcióképes származékát, például egy anhidridet alkalmazunk, főleg vegyes, például szervetlen savval, például halogén-hidrogénsavval, főleg sósavval vagy hidrogén-bromiddal alkotott vegyes anhidridet (azaz a megfelelő savhalogenidet, például savkloridot), vagy valamely szerves savval, például trifluor-ecetsavval vagy szénsav-monoészterrel alkotott vegyes anhidridet, vagy valamely szimmetrikus anhidridet vagy belső anhidridet, például a megfelelő ketént. Az acilezőszerként alkalmazott karbonsavszármazékot előnyösen egy bázikus szer jelenlétében alkalmazzuk. Ilyen megfelelő bázikus szerek főleg a nem acileződő szerves bázisok, például heteroaromás bázisok, például piridin, kollidin vagy kinolin, a tercier aminok, például trietil-amin, N-etil-piperidin, N-metilmorfolin vagy 1,4-dimetil-piperazin vagy 1,5-diazabiciklo[5,4,0]undec-5-én. Az acilezést általában egy oldó- vagy hígítószer jelenlétében végezzük, ahol ilyen szerként az acilezőszer vagy a bázis, például piridin és az acilezőszer keverékének feleslege is alkalmazható. Ugyancsak alkalmazhatók más oldószerek is a bázissal alkotott keverékükként, például a nem acileződő szerves oldószerek, például szénhidrogének, például pentán, hexán vagy ciklohexán, halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid vagy kloroform, éterek, például dietil-éter, etilénglikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, savészterek, például etil-acetát, savamidok, például acetamid vagy dimetil-formamid. A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy kissé emelt hőfokon, például 70 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük, szükség esetén inert gázatmoszférában. Az acilezés körülményeit, főleg az acilezőszer mennyiségét, a reakcióközeget, hőmérsékletet és reakcióidőt úgy kell megválasztani, hogy mindkét acilcsoport belépjen. Erre a célra előnyösen a példákban részletesen ismertetett módszert alkalmazzuk. A reakció lefolytatását előnyösen szokásos analitikai módszerekkel, főleg vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követhetjük. A (IVa) általános képletű rifamicin-S-származék ismert, vagy önmagukban ismert módszerekkel állítható elő, például a WO 87/02361 számon nyilvánosságra hozott PCT-bejelentés szerint. Különösen előnyösek az előbbi eljárásváltozatokkal előállítható új vegyületek. A találmány szerint előállított (I) általános képletű rifamicin- S V-származékot vagy sóit önmagukban ismert módszerekkel más (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Erős bázisokkal, például alkálifém-hidroxidokkal történő kezeléssel azÜ2 acetilcsoport és Rí tri(l— 4 szénatomos)alkil-acetil-csoport elszappanosítható, azaz hidrogénatommal helyettesíthető. Az Rí acilcsoport az R2 acetilcsoport jelenlétében szelektíven is elszappanosítható, például egy fluoriddal, például alkálifém-, például nátrium- vagy cézium-fluoriddal vagy egy ammónium-fluoriddal, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal végzett kezeléssel. Az (I) általános képletű rifamicin-SV-származékok savaddíciós sóit ismert módon állíthatjuk elő, így pl. az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit valamely savval vagy megfelelő ioncserélővel történő kezeléssel nyerhetjük. A savakat szokásos módon alakíthatjuk át a szabad vegyületekké, a savaddíciós sókat például egy megfelelő bázikus szerrel kezelve. Az alkalmazott eljárástól, illetve a reakciókörülményektől függően a találmány szerinti sóképző, főleg bázikus tulajdonságú vegyületeket szabad alakban vagy előnyösen só alakjában nyerhetjük. Az új vegyületek szabad alakjának és só formájának szoros összefüggése miatt az előzőekben és a következőkben a szabad rifamicin-SV-származékokon vagy sóikon értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sók, illetve a szabad vegyületek egyaránt értendők. Az új vegyületek, valamint a sóképző csoportokat tartalmazó ilyen vegyületek sói hidrát alakjában is nyerhetők, vagy más, a kristályosításhoz alkalmazott oldószert is tartalmazhatnak. Az új vegyületeket a kiindulási anyagoktól és az alkalmazott eljárástól függően valamelyik lehetséges izomerként vagy mellékreakciók hatására azok elegyeként, például az aszimmetriás szénatomok számától függően tiszta optikai izomerekként, például antipódokként, vagy izomerelegyekként, például lucernátokként, diasztereomer elegyekként vagy racemátelegyekként nyerhetjük. A találmány kiterjed az eljárásnak azon kiviteli változataira is, melynek során egy kiindulási anyagot származéka, illetve sója alakjában alkalmazunk, vagy főleg a reakciókörülmények között képezünk. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek az előzőikben különösen értékesként feltüntetett vegyietekhez vezetnek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
