203892. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,3-diszubsztituált tetrahidro-H-tieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-4-ilidén-pentánsavészterek előállítására
1 HU 203 892 B 2 A találmány tárgya új eljárás 1,3-diszubsztituált tetrahidro-lH-tieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-on-4-ilidén-pentánsav-észterek előállítására. A vegyületek közbenső termékek a (+)-biotin előállításában. A (+)-biotin, azaz a H-vitamin, melyet a gyógyászatban dermatózis kezelésére használnak, az állattartásban takarmányadalék formájában haszonállatok súlyának növelésére is alkalmas. A 273 270 sz. publikált európai szabadalmi bejelentésből ismert a (+)-biotin szintézisében intermedierként alkalmazható 1,3-diszubsztituált tetrahidro-lH-tieno[3,4- d]imidazol-2(3H)-on-4-ilidén-pentánsav elő-állítása 1,3- diszubsztituált tetrahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-2,4- dionokból Grignard-reakció vagy Wittig-reakció útján. Nagyon hátrányos azonban a csekély hozam; a Grignardreakció esetén 12%-os, a Wittig-reakció esetén 28%-os a hozam. Igény mutatkozott tehát arra, hogy a biotinszintézis ezen lépésének a hozamát lényegesen javítsák. A fenti feladatot olyan eljárással oldottuk meg, amely szerint az (I) általános képletű 1,3-diszubsztituált tetrahidrolH-tieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-on-4-ilidén-pentánsav -észtereket - az (I) általános képletben Rí és R.2 jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoport és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoportúgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 1,3- diszubsztituált tetrahidro-lH-tieno[3,4-d]imidazol-2,4- diont - a (II) általános képletben Rí és R2 jelentése a fenti - redukálunk, a kapott hidroxivegyületet egy (III) általános képletű foszfóniumsóval - a (III) általános képletben R3 jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy benzilcsoport és X jelentése halogénatom, BF«-, CIO«-, J3- vagy PFíCsoport -reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű foszfóniumvegyületet - a (TV) általános képletben Rj, R2, R3 és X jelentése a fenti - erős bázis jelenlétében egy (V) általános képletű 5-oxo-valeriánsav-észterrel - az (V) általános képletben R jelentése a fenti - reagáltatjuk (I) általános képletű észterré, ahol R, Rj és R2 jelentése a fenti. R előnyös jelentése metil-, etil-, propil-, i-propil-, butil- vagy benzilcsoport. Rí és R2 előnyös jelentése (R)- vagy (S)-l-fenilalkil-csoport, előnyösen (R)- vagy (S)-l-fenil-etil-csoport. R3 előnyös jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, különösen előnyös a fenilcsoport. Az 1,3-diszubsztituált tetrahidro-lH-tieno[3,4- -d]imidazol-2,4-dionok, azaz a kiindulási anyagok előállítása a 273 270 sz. publikált európai szabadalmi bejelentésből ismert. A (II) általános képletű vegyületek redukálásához előnyösen diizobutil-alumínium-hidridet, nátrium-bórhidridet, boránkomplex vegyületeket vagy komplex alumínium-hidrideket alkalmazunk. Előnyös a diizobutil-alumínium-hidrid -80 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten történő alkalmazása. A redukálószert előnyösen 5-20%-os feleslegben használjuk, a kiindulási vegyületre vonatkoztatva. A redukálást előnyösen közömbös oldószer, így toluol, tetrahidrofurán, éter, benzol vagy dimetoxi-etán jelenlétében végezzük. Az általában 15 perctől 120 percig terjedő reakcióidő elteltével a kapott 1,3-diszubsztituált 4-hidroxi-lH- tieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-on a szokásos módon izolálható. Ennek az első lépésnek a hozama rendszerint gyakorlatilag kvantitatív. A következő lépésben a (III) általános képletű foszfóniumsó segítségével kialakítjuk a (IV) általános képletű foszfóniumvegyületet (R3 és X jelentése a fent megadott). A (IV) általános képletű foszfóniumvegyületek újak. Különösen előnyös (III) általános képletű foszfóniumsóként a trifenil-foszfónium-tetrafluoro-borátot és a trifenil-foszfónium-kloridot nevezzük meg. A (ül) általános képletű foszfóniumsót általában csak röviddel felhasználása előtt, önmagában ismert módon állítjuk elő (lásd pl. D. A. Clark et al., Synthesis 1977,628). A reakcióhőmérséklet az oldószertől függ; előnyösen -20 °C és 100 “C közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben végezzük a reagáltatást. Alkalmas oldószer például az acetonitril, tetrahidrofurán, éter, dioxán vagy dimetoxi-etán, az acetonitrilt előnyben részesítjük. A 30-300 percet kitevő reakcióidő után a (IV) általános képletű vegyületet szakszerű módon, majdnem kvantitatív hozammal elkülöníthetjük, kívánt esetben tisztíthatjuk. Az eljárás utolsó lépésében a (IV) általános képletű vegyületet erős bázis jelenlétében (V) általános képletű 5-oxo-valeriánsav-észterrel reagáltatjuk. Erős bázisként az alábbiakat alkalmazhatjuk: 1-4 szénatomos alkoholokkal képzett alkálifém-alkoholátok, például kálium-terc-butilát vagy nátrium-metilát, vagy alkil-lítium, mint az n-butil-lítium, alkálifém-hexametildiszilazidok, így pl. nátrium-hexametil-diszilazid, vagy alkálifém-hidridek, így nátrium-hidrid. Különösen előnyös a kálium-terc-butilát vagy a nátrium-hexametil-diszilazid alkalmazása. A bázist előnyösen 5- 20%-os, különösen előnyösen 10-15%-os feleslegben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet előnyösen -20 "C és 60 ‘C közötti, célszerűen 0 °C és 25 °C közötti. Előnyös, ha a reagáltatást közömbös oldószer, így például tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, éter jelenlétében végezzük. Két órától 24 óráig terjedő reakcióidő után a végterméket a szokásos módon, 70% körüli hozammal izolálhatjuk a reakcióelegyből. A terméket kívánt esetben tisztíthatjuk. A találmány szerinti háromlépéses eljárás összhozama meghaladja a 60%-ot. Példa a) (3aS,6aR)-3-benzil-1 -[(R)-( 1 -fenil-etil)]-tetrahidro-4-hidroxi-1 H-tieno[3,4-d] imidazol-2(3H)-on előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
