203889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklikus laktám-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 889 B 2 lo[2\ 1’:3,4]pirazino[2,1 -i]indol-2-ont, melynek olvadáspontja 102-104 °C, és amely olyan (Dl) képletií vegyület, ahol a 9b,13a-gyűrű cisz-helyzetű. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: a) 4,1 g 2-(l -pixrolil)-etil-amin, 6 g etil-ciklohexanon- 5 2-karboxilát és 100 ml toluol oldatát keveijük és 16 órán át Dean-Staik vízszeparátor alkalmazásával visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 10 ml jégecetet adunk hozzá. Az oldatot keverjük és 6 órán át a fentiek szerint refluxáljuk, lehűtjük és a 10 szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, jéghideg 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, színtelenítés céljából aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-klorídos oldatot vákuumban bepá- 15 rolva kapjuk az etü-3’,4’-dihidro-spiro{ciklohexán-1,1 ’(2’H)-pirrolo[l,2-a]pirazin>-2-karboxilátot, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban. b) 3 g etil-3’,4’-dihidro-spiro{ciklohexán-l,r(2’H)pirrolo[l,2-a]pirazin)-2-karboxilátot feloldunk 70 ml 20 toluolban és először 5 ml trietil-aminnal, majd 2 ml oxalil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet keverjük és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után 150 ml vizet adunk hozzá és elkülönítjük. A szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk, miál- 25 tál megkapjuk az etil-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-1,2-dioxo-2H-pirrolo[2’, 1 ’:3,4]pirazino[2,1 -ijindol-13a-karboxilátot, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban. c) Ezt a műveletet az Y. Tsuda and V. Sakai - 30 Synthesis 1981 közlemény 119. oldalán leírtak szerint végezzük. 50 ml HMPA-ban lévő 3 g etil-1,4,5,10,11,12,13, 13 a-oktahidro-1,2-dioxo-2H-pirrolo[2 ’, 1’: 3,4]pirazino[2,l-i]indol-13a-karboxilát és 15 g magnézium-klo- 35 rid elegyét melegítjük keverve, 140-160 'C-on 4 órán át Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml metilén-kloridban feloldjuk, majd 100 ml 1 n sósavval mossuk. A szerves extraktumot elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószernek váku- 40 umban való elpárologtatásával kapjuk az 1,4,5,10,11, 12,13,13a-oktahidro-2H-pirrolo [2’, 1’: 3,4]pirazino[2,1 - -i]indol-l ,2-diont, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel. d) 3,4 g 1,4,5,10,11,12,13,13a-oktahidro-2H-pirro- 45 lo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-l,2-dionnak 100 ml etanollal készített kevert oldatához 1/4 mólekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 0 eC-on 1 órán át tartjuk. Sósavval történő savanyítás után a reakcióelegyet 2*100 ml metilén-kloríddal extraháljuk, 50 magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószer elpárologtatásával megkapjuk az 1,4,5,10,11,12,13, 13a-oktahidro-l-hidroxi-2H-pinrolo[2\l’:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel. 55 e) 1 g l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-l-hidroxi- 2H-pirrolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 2,5 ml trietil-aminban, majd 2 ml metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 60 órán át keverjük. A trietil-amin HCl-at elkülönítjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, miáltal megkapjuk az l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-l-(metilszulfonil-oxi)-2H-pirrolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont, melyet tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben. f) 30 ml 4 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot hozzáadunk 500 mg 1,4,5,10,11,12,13,13a-oktahidrol-(metil-szulfonil-oxi)-2H-pinülo[2\r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-onhoz. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd semlegesítjük 3 n sósavval, azután 2*75 ml metilén-kloríddal extraháljuk. Az extraktumokat elkülönítjük és egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószer vákuumban való elpárologtatásával megkapjuk a 4,5,10,11,12,13-hexahidro- 2H-pirrolo[2’,l ’:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel. 14. példa a) 10 000 tablettát állítunk elő, mindegyik 25 mg hatóanyagot tartalmaz: Összetétel: (9b,13a-cisz)-2H-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-pirrolo[2’,r:3,4]pirazino-[2,l-i]indol-2-on laktóz kukoricakeményítő polietilénglikol 6000 magnézium-sztearát tisztított víz 250.00 g 2400,00 g 125.00 g 150.00 g 40,00 g szükség szerint A tabletták előállítását a következőképpen végezzük: A porokat 0,6 mm-es szitán szitáljuk át Ezután a hatóanyagot, a laktózt, magnézium-sztearátot és a keményítő felét egy megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízben készült forró oldatához adjuk. Az így készített pasztát a porokhoz adjuk, a keveréket kívánt esetben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35 *C-on szárítjuk, 1,2 mm-es szitán átszitáljuk, majd tablettákká sajtoljuk. b) 1000 kapszulát állítunk elő, mindegyik 10 mg hatóanyagot tartalmaz: Összetétel: (9b,13a-cisz)-2H-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-pirrolo[2’, 1’:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-on 10,0g laktóz 207,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g A kapszulák előállítását a következő módon végezzük: A porokat egy 0,6 mm-es szitán bocsátjuk át Ezután a hatóanyagot egy megfelelő keverőbe helyezzük és először a magnézium- sztearáttal, majd a laktózzal és a keményítővel homogénre keverjük. 2. sz. kemény zselatinkapszulákat megtöltünk 300 mg fenti keverékkel, egy megfelelő kapszulatöltő berendezés segítségével. 9
