203886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-halogén-forszkolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 886 B 2 kalmazva elkülönítjük a diasztereomereket. A gyorsabban vándorló izomert („A” diasztereomert) tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk. így 0,0937 g (29%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület „A” diasztereomer alakját, olvadáspontja: 185— 187 ”C. Elemzés: C23H3SB1O9 C% H % számított: 51,59 6,59 talált 51,78 6,63 11. példa 12-Bróm-7-(2,3-dihidroxi-propionil)-dezacetil-forszkolin („B” diasztereomer) előállítása 0,35 g (0,608 mmól) 7. példában előállított acetonidvegyületet 5 ml 80%-os vizes ecetsav és 1 ml metanol elegyében 2 napig keverünk, majd az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és bepároljuk. A maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, amelynek segítségével az el nem reagált kiindulási vegyületet elkülönítjük. Etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét eluálószerként használva egyrészt változatlan kiindulóanyagot, másrészt diasztereomer-keveiéket kapunk. A visszanyert kiindulóanyagot a fenti körülmények megtartásával további három napon át hidrolizáljuk, és a fentiek szerint feldolgozzuk. Az így kapott termékeket egyesítjük, és „flash”-kromatográfiával, eluálószerként dietil-étert alkalmazva elkülönítjük a diasztereomereket. A lassabban vándorló izomert („B” diasztereomert) tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot benzol és pentán elegyéből átkristályosítjuk. így 0,720 g (22%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület „B” diasztereomer alakját, olvadáspontja: 127--130 *C. Elemzés: C23 H3JB1O» C% H % számított 51,59 659 talált 51,31 6,66 12. példa a) lépés 12-Fluor-dezacetil-forszkolin-6,7-karbonát előállítása 1,6 g (3,80 mmól) dezacetil-forszkolin-1,9:6,7-dikarbonát és 45 ml száraz THF oldatához 4,5 ml 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)amid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 40 ml száraz THF-ban ismét feloldjuk. Ehhez a lítium-enolát-oldathoz gyorsan hozzáadunk egy olyan acetil-hipofluorit-oldatot, amelyet a következő módon állítottunk elő: 8,2 g (0,1 mól) nátrium-acetáthoz 6,0 g (0,1 mól) jégecetet adunk, a pépet spatulával alaposan átkeverjük, és alkalmilag ismételten keverve állni hagyjuk, amíg egységes, könnyen folyó (gördülő) port kapunk. Ezt a terméket -70 °C-on 450 ml CFCI3-ban szuszpendáljuk, és 10% fluort tartalmazó nitrogéngázt vezetünk bele lassan, zsugorított üvegszűrőbetéten keresztül. 30 perc múlva egy kivett minta vizessavas kálium-jodiddal vizsgálva oxidáló oldatra mutat. A lítium-enoláthoz való hozzáadás után az oldatot 5 percig hidegen keverjük, majd 400 ml 5%-os nátriumtioszulfát-oldattal elbontjuk. A vizes fázist elkülönítjük, és a szerves fázist előbb nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 90 percig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és THF 1:1 arányú elegyével kezeljük. Ekkor a termék könnyebben elkülöníthető 6,7-monokarbonát-származékká alakul át A reakcióelegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot „flash”- kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 3% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 0,2109 g (13%) terméket kapunk, amelyet dietil-éter és pentán elegyéből átkristályosítunk, s így jutunk a 12. példa a) lépésének cím szerinti vegyületéhez, olvadáspontja: 223-225 °C Elemzés: C21H29FO7 C% H % számított 61,16 7,09 ■d',' talált 61,21 7,25 b)lépés 12-Fluor-dezacetil-forszkolin előállítása 0,190 g (0,46 mmól) 12. példa a) lépésében készült vegyületet 2 ml kálium-karbonátot tartalmazó vizes metanolban 1 órán át keverünk, majd az elegyet diklórmetán és víz között megoszlatjuk. A szerves fázis bepárlásával kapott maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálásra 24% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és a bepárlás után kapott maradékot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 0,061 g (34%) hozammal kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, olvadáspontja: 183-184 ‘C. Elemzés: C20H21FO6 C% H % számított 62,16 8,09 talált 61,96 7,94 13. példa 12-Fluor-forszkolin előállítása 0,3257 g (0,843 mmól) 12. példa b) lépésében készült vegyületet 5 ml piridinben oldunk, és 0,125 ml (0,135 g, 1,32 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 48 óráig keverjük, majd dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük, a szerves fázist vízzel, majd 5%-os sósavoldattal mossuk. Szárítás után a szerves fázist bepároljuk, és a maradékot „flash"-kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 0,1272 g (35%) terméket kapunk, amelyet diklór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
