203885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-metoxi-4-metil-1-oktin-származékok előállítására
1 HU 203 885 B 2 F lépés (2RJR)-1 ■benziloxi-2-íerc-butil-dimeiil-szililoxi-3- -metoxi-3-metil-6-heptén (11a) 51,37 g (194,3 mmól) (10)-et 500 ml vízmentes DMF-ben oldunk és szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 2 egyenértéknyi (26,44 g, 388,5 mmól) imidazolt, majd 1,5 egyenértéknyi (44 g, 291,5 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot. Az elegyet 2 napon át kevertetjük. A DMF-et csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 1 liter vizet adunk, és a keveréket 2*500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves frakciót 1 N HCl-dal mossuk, majd telített NaHC03-oldattal és NaCl-oldattal. Nátriumszulfát fölött való szárítás után az oldatot bepároljuk. A maradékot rövid szilikagéloszlopra visszük fel. Először petrolétemel eluálunk - a sziloxánok eltávolítására majd 90:10 petroléter:etil-acetát eleggyel, a (11a) szilil-éter elkülönítésére (60,6 g; 82,3%). >H NMR 0,08 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,89 (s, 9H, t.Bu), 1,14 (s, 3H, 3-CH3), 1,40-1,80 (m, 2H, 4-H), 1,80-2,25 (m, 2H, 5-H), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,25-3,90 (m, 3H, 1-H és 2-H), 4,50 (s, 2H, PhCH2), 4,89 (br, d, 1H, J-10 Hz, cisz 7-H), 4,94 (br d, 1H, J—17 Hz, transz 7-H), 5,83 (m, 1H, 6-H), 7,30 (s, 5H, Ph). G lépés (2R,3R)-2-terc-butil-dimetil-szililoxi-3-metoxi-3- -metil-l-heptanol (12a) 60 g (158,6 mmól) (11a) és 6 g Pd(OH)2-szén 600 ml etil-acetáttal elkészített oldatát egy éjjelen át 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. A reakció TLC-vel követhető, A katalizátort rövid Celite-oszlopon való szűréssel távolítjuk el. A szűrletet bepároljuk és a savra érzékeny (12) alkoholt rövid szilikagéloszlopon szűrjük át. Az eluálást 80:20 petroléten etil-acetát eleggyel végezzük. Olaj alakjában kapjuk ebben a lépésben a (12a) keresett terméket. *H NMR 0,10 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,89 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 2,67 (br s, 1H, OH), 3,21 (s, 3H, OCH3), 3,5-3,8 (m, 3H, 1-H és 2-H). H lépés (2R,3R)-2-terc-butil-dimetil-sziUloxi-3-m.etoxi-3- -metil-heptán-aldehid (13a) 43 g (148 mmól) (12a)-t a 2 egyenértéknyi (21,5 ml) DMSO-t 750 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldatot nitrogénatmoszférában szárazjég-aceton fürdőben lehűtjük. Csepegtetve 1,3 egyenértéknyi (16,12 ml) oxalil-kloridot adagolunk. Az adagolás közben gázfejlődés lép fel. Az elegyet 15 percen át kevertetjük, és egyszerre hozzáadunk 4,5 egyenértéknyi (88 ml) trietil-amint; fehér csapadék válik ki. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 liter dietíl-étert adagolunk, majd 4 liter vizet, a csapadék oldására. A szerves fázist 1 N HCldal, telített NaHC03-oldattal és NaCl-oldattal mossuk. Nátriumszulfát fölött való szárítás után az oldószert forgó bepárlón távolítjuk el. A maradékot kis mennyiségű toluolban felvesszük, és az oldatot újra betöményítjük. A (13a) terméket ilyen formában használjuk fel a következő reakcióban. ‘H NMR 0,05 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,92 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 1,20 (s, 3H, 3-CH3), 3,28 (s, 3H, OCH3), 3,88 (d, 1H, J-2,5 Hz, 2-H), 9,69 (d, 1H, J-2,5 Hz, CHÖ). 1 lépés (3R,4R)-l,l-dibróm-3-terc-butil-dim.etil-szililoxi-4--metoxi-4-metil-l-okién (II) 2 egyenértéknyi (98,28 g, 296 mmól) tetrabrómetánt 250 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldathoz, nitrogénatmoszférában, 0 ‘C-on csepegtetve hozzáadjuk 4 egyenértéknyi (155 g, 592 mmól) Ph3P 250 ml száraz diklór-metánnal elkészített oldatát. Az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakció hőmérséklete 20 'C alatt maradjon. Az oldat narancsvörös színű. 10 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 100 ml diklór-metánban oldva - csepegtetve - hozzáadjuk a (13a) aldehidet. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet (-20 °C)-ra hűtjük le, és hozzáadunk 4 egyenértéknyi (88 ml, 636 mmól) trietil-amint, majd nagyon lassan 300 ml vizet Exoterm reakció megy végbe. Csapadék válik ki; ennek feloldására 2 liter vizet adagolunk. A vegyületet 3 liter diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 1 N HCl-dal mossuk, majd telített NaHC03-mal és NaCloldattal. Nátrium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot petrolétemel dörzsöljük el; ekkor trifenil-foszfm-oxid csapódik ki, amelyet kiszűrünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Petrolétemel végzett második kezeléssel egy második trifenil-foszfin-oxid frakció csapható ki, amelyet szűréssel ugyancsak eltávolítunk. Végül az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot rövid szilikagéloszlopon tisztítjuk. Az eluálást 90/10 petroléter/etil-acetát eleggyel végezzük. így a keresett vinil-dibromidot kapjuk (60 g, 91%). >H NMR 0,11 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,92 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 1,18 (s, 3H, 4-CH3), 3,33 (s, 3H, OCH3), 4,24 (d, 1H, J-9 Hz, 3-H), 6,57 (d, 1H, J-9 Hz, 2-H). J lépés (3R,4R)-3-terc-butil-dimetil-szililoxi-4-metoxi-4--metil-l-oktin (I) 1,3 egyenértéknyi (4(2 g, 175 mmól) magnéziumforgácsot 50 ml THF-ben nyomnyi mennyiségű I2-dal vagy CH3I-dal aktiválunk. A (II) vinil-dibromid (60 g) 600 ml vízmentes THF-nal elkészített oldatát olyan sebességgel adagoljuk, hogy enyhe visszafolyatást tartsunk fenn (kismértékű melegítésre szükség lehet). A kevertetést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. 2 liter dietil-étert adagolunk, és a szerves réteget 1 N HCl-dal, telített NaHC03-oldattal és NaCl-oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Olaj marad vissza, amelyet kis Vigreux-oszlop alkalmazásával desztillálunk (66 °C, 0,01 Hgmm - 13 Pa). A keresett (la) terméket kapjuk (31,4 g; 81,7%). GC: 94%-os tisztaság. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
