203882. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 HU 203 882 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletú 1,5-benzotiazepin-származékok - a képletben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - előállítására. Az (I) általános képletú 1,5-benzotiazepin-származé- 5 kok intermedierek gyógyhatású vegyületeknek, például a (+)-cisz-2-(4-metoxi-feniI)-3-acetoxi-5-(ß-dimetil-amino-etil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4{5H)-onnak (kereskedelmi neve: Diltiazem) az előállításánál, amely kiváló koronária-értágító hatású. 10 Az (I) általános képletú 1,5-benzotiazepin-származékokat úgy állították elő, hogy a 2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-tio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat intramolekuláris gyúhízárási reakciónak vetették alá xilolban visszafolyatás közben (18038/1978 számú japán közre- 15 bocsátási irat). Ennek az eljárásnak a hátránya a hosszú reakcióidő (a közzétett leírás példái szerint 12 óra). A találmányunk szerint azt tapasztaltuk, hogyha az intramolekuláris gyúrúzárási reakciót egy (II) általános képletú specifikus propionsavszármazékkal egy spéci- 20 ális szulfonsavszármazék jelenlétében folytatjuk le, akkor az (I) általános képletú vegyületek előállításának reakcióideje lényegesen lecsökken, és a vegyületeket jó kitermeléssel kapjuk. A találmányunk szerint a kívánt (I) általános képletú 25 vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletú propionsavszármazékot - a képletben R jelentése a megadott - intramolekuláris gyúhízárási reakciónak vetünk alá egy (Hl) általános képletú szulfonsavszármazék - a képletben 30 R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport - jelenlétében. A találmányunk szerinti intramolekuláris gyúrúzárási reakcióban alkalmazható (IH) általános képletú szül- 35 fonsav például olyan vegyület, amelynek képletében R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, vagy adott esetben legalább egyszeresen ilyen alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport. Különösen előnyős a metánszulfonsav és 40 a p-toluolszulfonsav. A szulfonsav mennyisége nem különösen korlátozott, a (II) általános képletú vegyületre számítva előnyösen 0,5-10 t/t%, különösen előnyösen 1-6 t/t% mennyiségben alkamazzuk. A találmány szerinti reakciót magas forrásponttá oldószerben, így xilolban, toluolban folytatjuk le visszafolyatás közben. A kívánt (I) általános képletú vegyületet tiszta termékként izolálhatjuk, amely nem tartalmaz (IH) általános képletú szulfonsavszármazékot, az izolálást egyszeri módon, például a reakcióelegy lehűtésével, a kiváló kristályoknak szűréssel való összegyűjtésével és megfelelő oldószerrel (például etanollal, vizes etanollal) való mosásával végezzük. A kapott (I) általános képletú vegyületet a megfelelő (IV) általános képletú 3-acetoxi-5-(ß-dimetil-aminoetil)-l,5-benzotiazepin-származékká - a képletben R jelentése a megadott - vagy ennek gyógyászatiig elfogadható sójává alakíthatjuk ismert módon, például a 18038/1978 és 43785/1971 számú japán közrebocsátási iratokban, vagy a 3 562 257 és 4 438 035 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint. A találmányunk szerinti eljárásban az intramolekuláris gyúrúzárási reakció ideje lényegesen csökken, és a kívánt vegyületet nagy kitermeléssel és nagy tisztaságban kapjuk. A találmányunk szerinti eljárás tehát rendkívül kiváló ipari szempontból. A leírásban és az igénypontokban a „rövidszénláncú alkil” kifejezés 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelent. Kísérleti példa (+)-cisz-2-(4-Metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont állítunk elő úgy, hogy 12,75 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-tio)-3-(4- metoxi-fenil)-propionsavat 52 ml xilolban vagy toluolban visszafolyatás közben forralunk, miközben a keletkezett vizet folyamatosan eltávolítjuk, és vizsgáljuk a szulfonsavszármazéknak a reakcióelegyre való hatását. Az eredményeket az 1. és a 2. táblázat tartalmazza. A táblázatokban a szulfonsavszármazék mennyiségét a kiindulási vegyületre számítva adjuk meg, a p-toluolszulfonsavat monohidrátként használjuk. 1. táblázat (xilolban) Szulfonsav-származék Alkalmazott mennyiség (t/t%) Reakcióidő A kívánt vegyület kitermelése (%) A találmány p-toluol-szulfonsav 5,4 30 perc 94 szerinti 2,7 60 perc 93,9 eljárás U 1 óra és 95,5 15 perc 0,6 2 óra és 95,4 15 perc metán-szulfonsav 5,4 45 perc 93 Kontroll*-12 óra 82,2 * A kontrollpélda a 18038/1978 számú japán közrebocsátási irat szerinti. 2
