203878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-pirimidin-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 203 878 B 2 A találmány új tetrahidro-pirimidin-karbonsav-származékok előállítására vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű új tetrahidro-pirimidin-karbonsav-származékok - ahol Rí jelentése 1-11 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-amino-csoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport - előállítására. A leírásban a fentieken kívül használt változó szubsztituensek jelentése: R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, Y jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom. A változó szubsztituensek jelentése a leírás során nem változik, így megadásuktól a továbbiakban eltekintünk. Találmányunk szerint az (I) általános képletű tetrahidro-2-pirimidintion-5-karbonsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű aldehidet valamely (ül) általános képletű béta-ketokarbonsav-származékkal és tiokarbamiddal reagáltatunk. A leírásban használt 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú telített alifás szénhidrogénekből képezhető csoportokat értünk, például metil- vagy metoxi-, n-propil-, n-propoxi-, terc-butil-, n-hexil-, terc-butoxi-csoport, stb. A találmány szerint előállítható vegyületek önmagukban is biológiailag aktívak, elsősorban antianginás hatásúak, egyes vegyületek esetében pedig fájdalomcsillapító hatás is jelentkezik. Másrészt ezen vegyületek közbenső termékek a gyógyászati hatású (V) általános képletű dihidro-pirimido-tiazin-származékok előállítására. Ezen vegyületekre elsősorban antianginás hatás jellemző, melyet gyulladásgátló, diuretikus és központi idegrendszeri (trankvillo-szedatív és/vagy antidepresszáns, görcsgátló) hatás egészít ki. Karcinosztatikus hatású 4,6-diszubsztituált-l,2,3,4- tetrahidro-2-pirimidintion-5-karbonsavamid vegyületeket írnak le a J 59 190 974 sz. japán nyilvánosságra hozatali iratban, ezek azonban kizárólag aril-helyettesítővel rendelkeznek a pirimidingyűrű 4-es helyzetében. Eljárásunk szerint a (II) általános képletű aldehid és a (ül) általános képletű béta-ketokarbonsav-származék és a tiokarbamid reakcióját inert szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben hajthatjuk végre. így alkalmazhatunk alifás alkoholokat, például i-propil-alkoholt vagy etil-alkoholt, dialkil-amidokat, előnyösen dimetilformamidot, dialkil-szulfoxidokat, előnyösen dimetilszulfoxidot, klórozott alifás szénhidrogéneket, például kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-metánt, aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt, alifás vagy aliciklikus étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, illetve ezek elegyeit. A reakció meggyorsítására alkalmazhatunk katalizátort, katalizátorként előnyösen vízmentes, valamely szerves oldószerben elnyeletett sósavgázt használhatunk. Előnyösen alkalmazhatunk sósavas izopropanolt. A reakciót 10-50 'C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő a kiindulási anyagok reakciókészségétől függően 3-35 óra. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat és a tiokarbamidot előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, vagy a tiokarbamidból 0,1-1 mól felesleget alkalmazhatunk. A katalizátort a (II) általános képletű vegyület 1 móljára számolva 1-7 mól, előnyösen 1,3-1,35 mól mennyiségben alkalmazhatjuk. A reakcióelegy feldolgozása ismert módon történik. A termék izolálását egyszerű szűrési művelettel végezhetjük, vagy az oldószer bepárlása után a maradékot vízzel, esetleg szerves oldószerrel kristályosítjuk, és az így keletkezett szuszpenziót szűrjük. A kiindulási vegyületek ismert, kereskedelmi forgalomban levő vegyületek. A vegyületek leghatékonyabbak anginateszten, melyet egyes vegyületek esetében fájdalomcsillapító hatás egészít ki. A vegyületek farmakológiai vizsgálatait az irodalomból ismert módszerekkel végeztük el. Antianginás hatás vizsgálata patkányon Módszer Nieschulz, E., Popendiker, K. és Hoffmann, L: Arzneimittel Forschung 5,680 (1955). Kísérleteinket 180-220 g tömegű patkányokon végeztük. Az állatokat chloralose-urethannal narkotizáltuk (70-700 mg/kg ip.). Az EKG-t tűelektródok segítségével standard 13. elvezetésben regisztráltuk. Az antianginás hatás vizsgálatát Nieschultz módszerével végeztük. A kísérletes koronária elégtelenséget vasopressinnel (1 NE/kg) iv. hoztuk létre. Mértük a T hullám nagyságát, a vasopressin adagolása előtt és után, a kontroll- és kezelt csoportban. A vizsgált anyagokat intravénásán adagoltuk 2 perccel a vasopressin beadása előtt Vegyület Hatás % 2 mg/kg dózisban 1. példa-43% 3. példa-30% 7. példa-30% 8. példa-32% Prenilamin-32% A vegyületek többségének hatása megegyezik vagy felülmúlja a referens Prenilamin hatását. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inert, nem toxikus, szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (például, tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatin-kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenziő), parenterális (például injekciós oldat) és rektális (például végbélkúp) adagolásra alkalmas készítményekké formálhatjuk. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás ismert módszereivel, a hatóanyag és az inert szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
