203877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(1H-imidazol-4-il)-alkil-benzamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 877 B 2 iii) a kapott (XVII) általános képlett! ß-hidroxiésztert egyidejűleg ismert módon védőcsoportjaitól megfosztjuk és ciklizáljuk, így a 9. reakcióvázlatban bemutatott módon a (XVIII) általános képletű 4-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-aIkil]-dihidro-2(3H)-furanont nyerjük, iv) a kapott (XVIII) általános képletű fíiranont vákuumban magas hőmérsékletre melegítve hő-dehidratálás révén a 10. reakcióvázlatban bemutatott módon a (XIX) általános képletű vegyületté alakítjuk. A dehidratálást végezhetjük magas forráspontú oldószerben való melegítéssel is, például etilénglikolban, v) a kapott (XIX) általános képletű 3-[l-(lH- imidazol-4-il)-alkil]-2(5H)-füranont egy (XX) általános képletű alkil-akriláttal cikloaddíciós reakcióba visszük, így a 11. reakcióvázlatban bemutatott módon olyan (II) általános képletű alkil-l-(lH-imidazol-4-il)alkil-benzoátot nyerünk, amelyben Rí jelentése hidrogénatom, Rj jelentése hidroxilcsoport és R« jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport A Diels-Alder reakciót először trietil-amin és trimetil-klór-szilán jelenlétében végezzük, minek során a (XIX) általános képletű 2(5H)-furanon a megfelelő 2-trimetil-szililoxi-furánná (dién) alakul. Amikor ennek a szililezett köztiterméknek az alkil-akriláttal való reagáltatása befejeződik, a primer adduktumot (egy oxanorbomént) tömény hidrogén-kloridban vagy hidrogén-bromidban néhány percen át való hevítéssel hidrolizálunk, és a (II) általános képletű alkil-hidroxi-benzoáttá aromatizálunk. A fenti képletekben R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rí jelentése az előzőekben megadott, R7 és Rio jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport, és Rn jelentése szokásos védőcsoport, így metil-, terc-butil-, benzil- vagy benzoilcsoport, előnyös a benzilcsoport A (XIV) általános képletű 4-(l-klór-alkil)-lH-imidazol-származékok a megfelelő lH-imidazol-4-metanolokból állíthatók elő klórozással J. L. KELLEY és mtsai eljárásával [J. Med. Chem. 40, 721-723 (1977)]. A hidroxilcsoportjukon R„ csoporttal védett (XV) általános képletű alkil-4-hidroxi-3-oxo-butanoátok a megfelelő alkil-4-klór-3-oxo-butanoátokból állíthatók elő T. MEUL és mtsai eljárásával [Chimia, 41, 73-76 (1987)]. A (IV) általános képletű l-(lH-imidazol-4-il)-alkilbenzoesavak, amelyeket a (II) általános képletű alkil-1- (lH-imidazol-4-il)-alkil-benzoátok fenti a) eljárással való előállításához alkalmazunk kiindulási anyagokként, vagy az (I) általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagai, az alábbi eljárások valamelyikével állíthatók elő: 1) A megfelelő (XXI) általános képletű l-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzolmetanolok 12. reakcióvázlat szerinti oxidálása. A képletekben Ri, R2, Rj és Rí jelentése az előzőekben megadott. Ezt az oxidációs reakciót a kiindulási alkoholnak néhány órán át olvasztott kálium-hidroxidban 170-190 *C hőmrésékleten való melegítésével végezzük. A reakcióelegyet vízben oldjuk, a sav káliumsójának vizes oldatát megsavanyítjuk, majd a savat elkülönítjük. A fenti reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (XXI) általános képletű alkoholok előállítását a 4 814 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. 2) Az előzőekben ismertetett b), c), d) vagy e) eljárással előállított megfelelő észterek szokásos eljárással való hidrolízise. Ha a d) eljárás szerint előállított izomer észterelegyből indulunk ki, a kapott izomer savak elegyét kromatografálással az egyes savakká bontjuk. Az (V) általános képletű 2-hidroxi-3-[l-(lH-imidazol-4-il)-alkiI]-benzonitril kiindulási anyagok előállíthatók a (II) általános képletű észterek előállítására leírt e) eljárás i)—iv) lépései szerint, és a kapott (XIX) általános képletű 3-[l-(lH-imidazol-4-il)-alkiI]-2(5H)-furanonnak a 13. reakcióvázlat szerint (XXII) általánosképletű akrilnitrillel való reagáltatásával. Ezt a cikloaddíciós reakciót az e) eljárás v) reakciólépésében leírt körülmények mellett hajtjuk végre. A fenti képletekben R2 és Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Amint azt az előzőekben már említettük, az (I) általános képletű l-(lH-imidazol-4-il)-alkil-benzamidszármazékok és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai jellemzőkkel bírnak. Különösen azt találtuk, hogy kiváló szív- és agyi antiischaemiás jellemzőkkel, valamint Oj-adrenoceptor-agonista tulajdonságokkal bírnak. Az alábbiakban ismertetésre kerülő farmakológiai vizsgálatokban mutatjuk be a vegyületek különböző biológiai jellemzőit A farmakológiai vizsgálatokban az alábbi, a találmány szerint előállított vegyületeket alkalmazzuk:- 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid-hidrogén-klorid (A vegyület),- 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamid-hidrogén-klorid (B vegyület),- 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-N-metil-benzamid-hidrogén-klorid (C vegyület),- 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzohidrazid (D vegyület),- 2-hidroxi-N-( 1 -hidroxi-etil)-3-[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-benzamid-hidrogén-klorid (E vegyület),- 3-[(l H-imidazol-4-il)-metil]-2-metoxi-benzamid-hidrogén-klorid (F vegyület),- 2-hidroxi-5-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid (G vegyület),- 2-hidroxi-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-N,N-dimetil-benzamid (H vegyület), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
