203870. lajstromszámú szabadalom • Új elárás fenil-guanidin-származékok előállítására
r I A találmány tárgya új eljárás ismert fenil-guanidinszármazékok előállítására. Bizonyos guanidin-származékok anthelmintikus hatásuk folytán elsősorban az állatgyógyászatban kerülnek felhasználásra (183 749 sz. magyar szabadalmi leírás). Találmányunk ezen hatóanyagok új előállítására vonatkozik. A jelen szabadalmi leírásban a változó szubsztituensek jelentése mindig a következő: R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, M jelentése hidrogén, nátrium, kálium vagy kálcium-ion, A jelentése -S, -SO vagy -S02-csoport — oly módon, hogy valamely (II) általános képletfl — B jelentése oxigén vagy kénatom. Guanidinek előállításának legegyszerűbb módja az, amikor S-alkil-izotiurónium sókat reagálhatnak ammóniával, vagy aminokkal. (Org. Synth. Coll. Vol. III: 440; J. Am. Soc. 55: 1280; J. Am. Soc: 78 6144; J. Chem. Soc. 1946:1063; USP4 211 867). A gyakorlatban leginkább az S-metil-izotiurónium sókat használják, amelyek nagy hátránya, hogy belőlük melléktermékként metil-merkaptán keletkezik, amely igen kellemetlen szagú és rendkívül mérgező. További hátránya, hogy az S-metil csoport reakcióképessége csekély, a reakció ideje több nap is lehet Guanidinek előállíthatók ammónia vagy ammóniavegyület reagáltatásával ciánamiddal (Org. Synth. 7, 46; Bér: 37: 1681: Bér: 50: 1620), karbodiimiddel (4 414 211 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Tetrahedron 37: 233), klorformamidinnel (Bér: 94: 2278; Bér. 97: 1232) vagy diklór-izocianiddal (4 211 867 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) is. A felsorolt reagensek általában korrozívak, toxikusak és/vagy nedvességérzékenyek. . Az (I) általános képletű fenil-guanidinek előállítását védő szabadalmak N-metoxi-karbonil-N’-(2-nitro-4-propil-tiofenil)-S-metil-izotiokarbamid és N’(2-amino-etil)-N’-ciani-N”-metil-guanidin reakcióját ismertetik 24 órás reakcióidővel 2 mőlekvivalens amin alkalmazásával, acetonitrilben (183 749 lsz. magyar szabadalmi leírás). Ezt az eljárást az (I) általános képletű célvegyületekre reprodukálva több napos reakcióidővel is csak 45%-os kitermeléssel lehet megvalósítani. Ennek oka vélhetőleg az, hogy nukleofilszubsztitúcióval az S-metil-csoport igen lassan reagál illetve melléktermékekhez vezet (4 406 893 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű guanidin-származékok előállítására, oly módon, hogy valamely (II) általános képületű szulfonsav-származékot valamely (III) általános képletű foszfin-imin-származékkal reagáltatunk adott esetben szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként előnyösen alkalmazhatunk vízben nem oldódó, elsősorban aromás szerves oldószereket, mint toluolt, xilolt. Alkalmazhatunk azonban halogénezett szénhidrogéneket is. 1 HU A reakcót előnyösen melegítéssel, célszerűen az elegy forráspontján valósíthatjuk meg. A reakció nagyon gyorsan, pár óra alatt lejátszódik, igen magas (kb. 90%-os) konverzióval, az egészségre különösen ártalmas melléktermékek keletkezése nélkül. A kiindulási karbamidok és tiokarbamidok (Org. Synth. 28:89) és trifenil-foszfin-aril-iminek (Houben- Weyl: XII/1:176) ismert módon szintetizálhatók. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a — célvegyületeknek megfelelően di-szubsztituált — karbamid és tiokarbamid kén- illetve oxigén-atomja a megfelelően aktivált aminokkal gyorsan és jól reagál, továbbá az, hogy a trifenil-foszfin-imino-csoport kitűnően betölti az aktivált amin szerepé, az aromás gyűrűn lévő további szubsztituensek jelenlétében. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük: 1. példa 48,2 g N-(metoxi-karbonil)-N’-(2-etilszulfonsav)tiokarbamidot és 94,4 g trifenilfoszfin-N-/(2-nitro-5- propil-szulfenil)-fenil/-imint 300 ml benzolban 2 órát forralunk. 20 °C-on a kapott kristályokat kiszűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Kapunk 76,5 g (91%) N(metoxi-karbonil)-N’-/(2-nitro-5-propilszulfenil)-fe nil-N”-(2-etilszulfonsav)-guanidint. Op.: 210-213 'C. 2. példa 24.1 g N-(metoxi-karbonil)-N’-(2-etilszulfonsav)tiokarbamidot és 48,8 g trifenilfoszfín-N-/(2-nitro-5- propilszulfinil)-fenil/-imint 200 ml benzolban 2,5 órát forralunk. 20 "C-on a kapott kristályokat kiszűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Kapunk 40 g (92%) N(metoxi-karbonil)-N’-/(2-nitro-5-propilszulfinil)-fen il/-N”-(2-etilszulfonsav)-guamdint. Op.: 229-231 "C. 3. példa 24.1 g N-(metoxikarbonil)-N’-(2-etilszulfonsav)-tiokarbamidot és 50,4 g trifenilfoszfin-N-/(2-nitro-5- propilszulfonil)-fenil/-imint 200 ml toluolban 2 órát forralunk. 20 *C-on kiszűrjük a kapott kristályokat, acetonnal mossuk, szárítjuk. Kapunk 42 g (93%) N(metoxi-karbonil-N’-/(2-nitro-5-propilszulfonil)-fen il/-N”-(2-etilszulfonsav)-guanidint. Op.: 242-247 "C. 4. példa 22,4 g N-(metoxi-karbonil-N’-(2-etilszulfonsav)karbamidot és 47,2 trifenil-foszfin-N-/(2-nitro-5- propil-szulfenil)-fenil/-imint 3 órát forralunk 250 ml xilolban. 20 "C-on a kapott kristályokat kiszűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Kapunk 75,6 g (90%) N(metoxikarbonil)-N-/(2-nitro-5-propil-szulfenil)-fen il/-N”-(2-etilszulfonsav)-buanidint. Op.: 209-211 "C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (1) általános képletű guanidin-származékok előállítására R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, M jelentése hidrogén, nátrium, kálium vagy kálci-870 B 2 203 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
