203868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketén-ditioacetál-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
rí- »o vb oö o\ i HU 203 868 B 2 fenoxi]-fenoxi-ecetsav, 4-[4-[l-(l,3-ditián-2-üidén)- 1 -etil]-fenoxi]-fenil-ecetsav, 2-[l-[4-(4-hidroxi-fenoxi)-fenil] -etán-1 -ilidén] -1,3-ditián, 2-[ 1 -[4-(3-hidro-xi-fenoxi)-fenil]-etán-l-ilidén]-l,3-ditián, 2-[l-[4- (3-metoxi-fenil)-fenil]-etán-l-ilidén]-l,3-ditián, 4- [4-[l-(l,3-ditián-2-ilidén)-l-etil]-fenoxi]-benzoesav -etil-észter, 4- [4-[ 1 -(1,3-ditián-2-ilidén)-1 -etil] -fenoxi]-fenil-ecetsav-etil-észter, 2-[l-[4-(3-metil-4- hidroxi-fenoxi)-fenil]-etán-1 -ilidén] -1,3-ditián, 2- [ 1 - [4-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil] -etán-1 -ilidén] -1,3-ditián, 4- [4- [ 1 -(1,3-ditián-2-ilidén)-1 -etil]fenoxi]-fenoxi-vajsav és 2-[l-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-etán- 1-ilidén]-1,3-ditián. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket (az alábbiakban esetenként: találmány szerinti vegyületeket) az A) reakcióvázlatban szemléltetett a) eljárással vagy a B) reakcióvázlatban szemléltetett b) eljárással állíthatjuk elő. E reakcióvázlatokban R1, R2, R3, R4, X és 1 jelentése a fentiekben meghatározott: M alkálifématomot jelent; és Z jelentése trimetilszilil-, trifenil-szilil-, dialkoxi-foszforil-, tributilsztannil- vagy klór-trifenil-foszfónium-csoport. Az A) reakcióvázlat értelmében az (la) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyíiletet hűtés közben közömbös, vízmentes oldószerben, például -78 'C és 0 *C közötti hőmérséklettartományban, bázissal a (III) általános képletű vegyület alkálifémsójává alakítjuk, ehhez hozzáadunk hűtés közben, például -78 °C és 0 *C közötti hőmérséklettartományban egy (IV) általános képletű vegyíiletet, majd az így kapott reakcióelegyet enyhe körülmények között, például 0-50 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk. E reakcióban nem-vizes, közömbös oldószerként előnyösen használhatunk például szénhidrogéneket — így n-hexánt, ciklohexánt, izooktánt vagy benzolt, valamint étereket, így dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-metánt. Bázisként például n-butil-lítium, szek-butil-lítium, fenil-h'tium, lítium-diizopropil-amid, lítium-diciklohexil-amid, hexametil-diszilazán-lítium, nátriumvagy kálium-hidrid alkalmazható. A bázist a (II) általános képletre vonatkoztatva általában ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A komponenseket alkalmazhatjuk ekvimoláris arányban, azonban bármelyik komponenst feleslegben is vehetjük. A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől és sebességétől függ, általában 30 perctől 48 óráig tartó időn át játszatjuk le. A B) reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4, X és 1 jelentése a fentiekben meghatározott, m’ és n’ értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy m’ és n’ értéke egyidőben 0 nem lehet. A B) reakcióvázlat értelmében azokat az (I) általános képlet alá eső (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyekben m’ és n’ jelentése 1, úgy állítjuk elő, hogy egy (la) általános képletű vegyíiletet megfelelő oxidálószerrel — például oxonnal (az oxon kálium-peroxomonoszulfát, KHSOs) — közömbös oldószerben oxidálunk. E reakcióban minden olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakcióban nem vesz részt (azt nem zavarja), ilyenek: a víz, az alkoholok — például a metanol, etanol, izopropanol — valamint éterek, így a tetrahidrofurán, dioxán vagy a dimetoxi-metán. A reakciót célszerűen 0-40 "C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció időtartama a hőmérséklettől és a reakció sebességétől függ, általában 1-48 órán át tart. A komponensek mólviszonyát ekvimolárisnak választjuk, vagy célszerűség okából 2-szeresig terjedő felesleget alkalmazunk, mivel két kénatom oxidálódhat Mind az a), mind a b) eljárásban kapott terméket a szokásos módon elkülöníthetjük, és tovább tisztíthatjuk például átkristályosítás vagy oszlopkromatográfia segítségével. Az (I) általános képletű vegyületek sóit úgy kaphatjuk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen savval, például citromsavval, maleinsavval vagy sósavval reagál tatunk. Az 1. táblázatban — korlátozás jellege nélkül bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek egyes jellemző képviselőit. Az (I) általános képletű vegyület (R2)l-fenil-x-részét (a) általános képletű csoporttal jelöljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 1. táblázat (I) általános képletű vegyületek A vegyület RÍ sorszáma (a) általános képleni csoport R3 R4 m n Fizikai állandók (op. vagy törésmutató) 1. ch3 4-fenoxi-(CH2)3 0 0 n16-5D 1,6486 2. ch3 4-(4-fluor-fenoxi)-(CH2)3 0 0 pasztaszerű 3. ch3 4-(4-klór-fenoxi) ch2)3 0 0 pasztaszerű 4. ch3 4-(4-metil-fenoxi) ch2)3 0 0 op.: 69,5-71,0’C 5. ch3 4-(4-hidroxi-fenoxi) ch2)3 0 0 op.: 84,5-87,5 °C 6. ch3 4-(4-metoxi-fenoxi) ch2)3 0 0 op.: 85,0-86,0 °C 7. ch3 4-(3,4-dimetoxi-fenoxi) ch2)3 0 0 op.: 73,5-75,5 T 8. ch3 4-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi) 012)3 0 0 op.: 86,0-87,0 “C 9. c2h5 4-fenoxi CH2)3 0 0 op.: 53,0-54,0 °C 10. c2h5 4-(4-metoxi-fenoxi) ch2)3 0 0 op.: 64,0-65,0 ‘C 3
