203771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 771 B 2 hidridet (50 tömeg%-os, metilén-kloridban) adunk, az elegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A hidrolízishez az elegyet jeges vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, háromszor 100 ml 10 tömeg%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés hideg diizopropil-éteiben eldörzsöljük, szüljük és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 1,5 g (84%) Rf (metilén-klorid/MeOH 9:l)-0,49. 15c)N-(Etil-amino-karbonil)-Phe-Nva-OH 1.5 g (4,29 mmól) 15b) példa szerinti N-(etil-amino-karbonil)-Phe-Nva-OMe 8 ml vízben és 8 ml dioxánban felvett elegyéhez szobahőmérsékleten 0,2 g lítiumhidroxidot adunk és 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 10 tömeg%-os nátrium- hidrogén-szulfáttal megsavanyítjuk, a csapadékot szűrjük, diizopropiléterrel eldörzsöljük és szárítjuk. Kitermelés: 1,3 g Rf (toluol/etanol 8:2)-0,02 MS (DCI)-336 (M+l). 15d) 2S-Amino-l-ciklohexil-6-(2-piridil)-3S-hexanol-dihidroklorid 214 mg (0,513 mmól) 3-Boc-4S-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-[3-(2-piridil)-propil]-oxazolidin 10 ml dimetoxi-metánban felvett elegyéhez jeges fürdőn 5 ml sósavval telített dimetoxi-metánt csepegtetünk és 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, toluolban felvesszük, bepároljuk, toluolban ismét felvesszük és bepároljuk. Kitermelés: 179 mg. 15e) l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(etil-amino•karbonil-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol 160.5 mg (0,513 mmól) 15d) példa szerinti 2S-amino-1 -ciklohexil-6-(2-piridil)-3S-hexanol-dihidro-kloridot és 172 mg (0,513 mmól) 15c) példa szerinti N-(etil-amino-karbonil)-Phe-Nva-OH-t 2 ml abszolút dimetilformamidban oldunk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 273mg (1,03 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten először 0,65 ml (5,13 mmól) N-etil-morfolinnal, majd 106 mg (0^513 mmól) diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük, és 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 100 mg (0,298 mmól) N-(etil-amino-karbonil)-Phe-Nva-OH-t adunk hozzá és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet vízre öntjük és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (335 mg) MPLC-vel Kieselgel-en metilén-klorid/metanol 100:0, 98:2, 95:5 és 9:1 eleggyel tisztítjuk, így 98 mg (32%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH 9:1)-0,41 MS (FAB)-594 (M+l). 16. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(terc-butil-amino-karbonil-Phe-His)-amino]-3S-hexanol 16a)N-(terc-Butil-amino-karbonil)-Phe-OH A 15a) példával analóg módon 3,37 L-fenil-alanin-p-toluol-szulfonátból és terc-butil-izocianátból 1,6 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf (metilén-klorid/MeOH/víz/etil-acetát 70:30:1:1)— -0,76 MS (DCD-265 (M+l). 16b) 2S-{N-[Boc-His(DNP)]-amino}-l-ciklohexil-6- -(2-piridil)-3S- hexanol 1$ g Boc-His(DNP)-OH, 0,36 ml piridin és 0,62 ml N-etil-piperidin 50 ml metilén-kloridban felvett elegyéhez -5 *C hőmérsékleten 0,55 ml pivaloil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 10 percen kersztül -5 “C hőmérsékleten, majd 10 percen keresztül +10 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután ismét -5 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 1,3 g 2S-amino-l-ciklohexil-6-(2-piridil)-3S-hexanolt [15d) példa, dihidrokloridból nátrium-karbonáttal felszabadítva] 20 ml metilén-kloridos oldat formájában. Az elegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 50 ml telített nátrium-karbonát-oldattal elegyítjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátriumszufláton szárítjuk, bepároljuk és Kieselgel-en etil-acetát/MeOH 10:1 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. Rf (etil-acetát/MeOH 10:l)-0,25 MS (FAB)-680 (M+l). 16c)2S-[N-His(DNP)-amino]-l-ciklohexil-6-(2- -piridil)-3S-hexanol-dihidroklorid 170 mg 16b) példa szerinti 2S-{N-[Boc-His(DNP)]-amino)-l-ciklohexil-6-(2-piridil)-3S-hexanol 100 ml dimetoxi-etánban felvett elegyéhez 0-5 °C hőmérsékleten 26 ml sósavval telített dimetoxi-etánt csepegtetünk, 1 órán keresztül jeges fürdőn, majd 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, toluollal elegyítjük, bepároljuk, toluollal ismét elegyítjük és bepároljuk. Kitermelés: 167 mg cím szerinti vegyület. lód) l-Cikbhexil-6-(2-piridil)-2S-{N-[terc-butil-amino-karbonil-Phe-His(DNP)]-amino}-3S-hexanol 167 mg (0,256 mmól) 16c) példa szerinti 2S-[N-His(DNP)-amino]-l-ciklohexil-6-(2-piridil)-3S-hexanol -dihidrokloridból és 68 mg (0,256 mmól) 16a) példa szerinti N-terc-butil-amino-karbonil-Phe-OH-ból a 15e) példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 83,7 mg (40%) Rf (metilén-klorid/MeOH 9: l)-0,44 MS (FAB)-826 (M+l). 16e) l-Ciklohexil-6-(2-pirídil)-2S-[N-(terc-butil-amino-karbonil-Phe-His)-amino]-3S-hexanol 83 mg (0,1 mmól) lód) példa szerinti 1-ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-{N-[terc-butil-amino-karbonil-Phe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
