203771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 771 B 2 A találmány tárgya eljárás reningátló, új dipeptid-karbamoil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A172 346, 172 347,189 203,229 667,230 266,255 082,273 893 és 274 259 számú európai szabadalmi leírások dipeptidszármazékokat és ezek reningátló hatását ismertetik. Olyan új dipeptid-karbamoil-származékokat találtunk, amelyek in vitro és in vivo körülmények között hatékonyan gátolják a renin-enzimet A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű dipeptid-karbamoil-származékok és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben R1 jelentése (II) általános képletű csoport, ahol R* jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva lehet, A jelentése N-terminálisan Rl-csoporton keresztül és C-terminálisan B csoporton keresztül kapcsolódó fenil-alanin, ß-2-tienil-alanin vagy O-metil-tirozin, B jelentése N-terminálisan A csoporthoz és C-terminálisan -NH-CH-(R2)-csoporthoz kapcsolódó hisztidin, norvalin vagy aszparagin, R2 jelentése cikloalkilrészében 6-7 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése (III) általános képletű-csoport, ahol X jelentése közvetlen kötés, p és q értéke együtt 1,2,3 vagy 4, R5 jelentése piridilcsoport, ahol az 1 jeli szénatom S-konfigurációban és a 2 jelű szénatom R- vagy S-konfigurációban áll. A 0 255 082 számú európai iratban reningátló hatású di- és tripeptideket ismertetnek. A vegyületek megjelölésére alkalmazott általános képlet értelmezése igen nagy számú vegyületet ölel fel, ezzel szemben a leírásban konkrétan csak 31 pepiidet említenek meg, a többire csak általános ismertetést adnak. A jelen bejelentésben igényelt vegyületek mutatnak némi átfedést a fenti iratban megadott általános képlet értelmezésével, de eltérnek az ott konkrétan megemlített peptidektől. Az igényelt vegyületek előnye, hogy értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek (lásd a leírásban megadott ID»-értékeket). A 0 255 082 számú európai iratban megadott általános kitanítás szakember számára nem volt elegendő az igényelt, értékes farmakológiai hatással rendelkező vegyületek kidolgozásához. Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. Az (I) általános képletben előforduló A és B jelentésébe eső aminosavak amidkötéssel kapcsolódnak egymáshoz, ahol az aminosavak térállása L-konfigurációjú. Az (I) általános képletű vegyületek sóin fiziológiailag alkalmazható vagy nemtoxikus sókat értjük. Ezek közé tartoznak például a savas csoportot, például karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal, magnéziummal vagy kalciummal, valamint fiziológiailag alkalmazható szerves aminokkal, például trietil-aminnal vagy tri(2-hidroxietil)-aminnal képzett sói. A bázikus-csoportot, például aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sót képezhetnek szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, valamint szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, citromsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval és p-toluol-szulfonsavval. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében R1 jelentése (II) általános képletű csoport, R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos karboxi-alkil-csoport vagy 1-6 szénatomos amino-alkil-csoport, A jelentése N-terminálisan R1-csoporthoz és C-terminálisan B csoporthoz kapcsolódó, így fenil-alanin, ß-2- tienil-alanin vagy O-metil-tirozin, B jelentése N-terminálisan A csoporthoz és C-terminálisan -NH-CH(R2)-csoporthoz kapcsolódó hisztidin, aszparagin vagy norvalin, R2 jelentése ciklohexil-metil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése (III) általános képletű csoport, ahol X jelentése közvetlen kötés, p értéke 0, q értéke 1,2, 3 vagy 4, R5 jelentése 2-piridil-csoport. Az (I) általános képletű dipeptid-karbamoil-származékok és fiziológiailag alkalmazható sói a találmány értelmében előállíthatók, ha egy az A és/vagy B aminosavakon kívánt esetben védett (IV) általános képletű vegyületet, a képletben A, B, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R7 jelentése könnyen lehasítható védőcsoport, például metoxi-metil-csoport, metiltio-metil-csoport, benzil-oxi-metil-csoport, tetrahidro-piranil-csoport, terc-butil-csoport, allilcsoport, benzilcsoport, szubsztituált benzilcsoport, benzhidrilcsoport, tritilcsoport, trimetil-szilil-csoport, terc-butil-dimetilszilil-csoport, acetilcsoport, pivaloilcsoport, benzoilcsoport, medl-oxi-karbonil-csoport, etil-oxikarbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, (V) általános képletű izocianáttal reagáltatunk, a képletben R* jelentése a fenti, megfelelő szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, klór-benzolban, alifás szénhidrogénben, alifás klórozott szénhidrogénben, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy oldószer távollétében adott esetben Lewis-sav vagy Lewisbázis jelenlétében, például tercier-amin, előnyösen trietil-amin, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, ciklohexil-dimetil-amin, benzil-dimetil-amin, 4-metil-morfolin, tetrametil-guanidin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében -80 *C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen -30 és +80 *C közötti hőmérsékleten, és az R7 védőcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
