203770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztidin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 770 B 2 A találmány tárgya eljárás új hisztidinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletií hisztidinszármazékok, valamint savaddíciós sói előállítására, a képletben X jelentése 1-4 szénatomos alkil-O-CO-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos (naftil-alkil^CH-CO-csoport, alkihészeiben 1-4 szénatomos R'-CO-alkil-CH(R2-alkil)-CO-csoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, morfolinocsoport, amino-piperidino-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos alkil-O-CO-amino-piperidinio-csoport, vagy alkihészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-amino-csoport, R2 jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, továbbá alkihészeiben 1-4 szénatomos alkil-szulfonilalkil-CH(fenil-alkil)-CO-csoport, alkihészében 1-4 szénatomos alkil-O-CO-amino-piperidino-CO-csoport, amino-piperidino-CO-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-O-CO-aminoalkil-CO-csoport vagy alkihészében 1-4 szénatomos amino-alkil-CO-csoport, Z jelentése His, Phe-His vagy alkihészében 1-4 szénatomos alkil-O-Tyr-His, R4 jelentése ciklohexil-metil-csoport vagy izobutilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy morfolinocsoport, ahol az 1 és 2 jeli szénatomok S-konfigurációban, a 3 jelű szénatom R-, S- vagy R,S-konfigurációban állnak. Hasonló vegyületek ismertek a 163 237 számú európai szabadalmi leírásból. A találmány feladata, hogy előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket dolgozzunk ki. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sói előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban gátolják az emberi plazma renin aktivitását Ez a hatás kimutatható például F. Fyhrquist és munkatársai módszerével [Clin. Chem., 22,250-256 (1976)]. Megjegyezzük, hogy ezek a vegyületek a renin specifikus gátlói, más aszpartil-proteinázok (például pepszin és katepszin D) gátlására általában lényegesen nagyobb koncentráció szükséges. Az új vegyületek gyógyszerként felhasználhatók az emberi és állatgyógyászatban, elsősorban szív, keringési és véredény megbetegedések kezelésére és megelőzésére, ezen belül hipertónia, szívelégtelenség és hiperaldoszteronizmus kezelésére és megelőzésére. Az új vegyületek felhasználhatók továbbá diagnosztikai célokra is, hipertóniában vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegnél a patológiás állapot fenntartásához szükséges reninaktivitás-pótlás meghatározására. Az aminosavmaradékok jelölésére alkalmazott rövidítések a következő aminosavak -NR’-R’’-CO-, általában -NH-CHR-CO-képletű csoportjára vonatkoznak (ahol R, R’ és R” minden aminosavnál ismert speciális jelentéssel bír): His hisztidin Mai 3-(p-metoxi-fenil)-alanin vagy tirozin-metil-éter Phe fenilalanin Tyr tirozin O-A-Tyr O-alkil-tirozin BOC terc-butoxi-karbonil-csoport imi-BOM benzil-oxi-metil-csoport az imidazolgyűrű 1-helyzetében CBZ benzil-oxi-karbonil-csoport DNP 2,4-dinitro-fenil-csoport imi-DNP 2,4-dinitro-fenil-csoport az imidazolgyűrű 1-helyzetében FMOC 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport IPOC izopropoxi-karbonil-csoport MC morfolino-karbonil-csoport DCCI diciklohexil-karbidiimid HOBt 1-hidroxi-benzotriazol. Ha a felsorolt aminosavak több enantiomer formában fordulhatnak elő, úgy a továbbiakban, például az (I) általános képletű vegyületek részeként valamennyi forma és azok elegyei (például a DL-formák) előfordulhatnak. Előnyös az L-forma. Amennyiben egyes vegyületekről van szó, az aminosavak rövidítése ellenkező megjelölés hiányában mindig az L-formát jelöli. R1 előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoporot, izobutilcsoport vagy terc-butilcsoporL R6 előnyös jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport, továbbá metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport vagy szek-butilcsoport. R7 előnyös jelentése morfolinocsoport. X előnyös jelentése alkoxi-karbonil-csoport, így IPOC, BOC, bisz(l-naftiI-metil)-acetil-csoport, amino-alkanoil-csoport, ezen belül elsősorban BOC vagy bisz(l-naftil-metil)-acetil-csoport. Z előnyös jelentése His, Phe-His vagy (O-Me-T^r)-His. Az előnyös (I) általános képletű vegyületek az alábbi (la)—(If) csoportba sorolhatók. (la) : X jelentése BOC vagy bisz(l-naftil-metil)-acetilcsoport, (lb) : X jelentése BOC, (lc) : Z jelentése His, Phe-His vagy (0-Me-iyr)-His, (ld) : Z jelentése His vagy Phe-His. (le) : R4 jelentése izobutilcsoport vagy ciklohexil-metilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport, (lf) : X jelentése BOC vagy bisz(l-naftil-metil)-acetilcsoport, Z jelentése His vagy Phe-His, R4 jelentése izobutilcsoport vagy ciklohexilmetil-csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport. Az (I) általános képletű hisztidinszármazékok és sói találmány szerinti előállítása során úgy járunk el, hogy valamely, a funkciós csoportjain védett (I) általános képletű vegyületet, a képletben X, Z, R4, R® és R7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6Ö 2
