203769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 769 A 2 b) egy (Hl) általános képlett! A14- 16a,17-dihidroxipregnán-gyűrűs-ortoészter-származékot - ahol R3 metil- vagy etilcsoportot jelent - savkatalizátor jelenlétében egy (IV) általános képlett! oxovegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott és R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képlett! vegyületeket R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képlett! származékok előállítására elszappanosítjuk, vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazókat R helyén acilcsoportot tartalmazók előállítására acilezzük. A találmány szerinti szteroidszármazékok igen erős gyulladáscsökkentő hatást mutatnak és ezért ilyen hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra. A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képlett!, A14-16a, 17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehidacetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékok - ahol X hidrogén- vagy halogénatomot jelent, R hidrogénatomot, vagy egy 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel, R1 hidrogénatomot vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenilcsoportot képvisel, vagy az R1 és R2 együttesen egy 4-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a---------kötésvonal az A gyűrűben egyszeres vagy kétszeres szén-szén kötést jelölelőállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képlett! vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is. A találmány szerinti szteroidszármazékok igen erős gyulladáscsökkentő hatást mutatnak és ezért ilyen hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra. Biológiai vizsgálatok már az ötvenes évek közepén kimutatták [J. Am. Chem. Soc., 78, 1909. (1956)], hogy a 16a-hidroxi-kortikoidok, a természetes mellékvesekéreg-hormonokhoz, például a hidrokortizonhoz képest azonos, vagy fokozott gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, míg a szervezet sóháztartását befolyásoló, káros nátriumvisszatartó (mineralokortikoid) hatásuk gyakorlatilag elhanyagolható [J. Am. Chem. Soc, 81,1689. (1959)]. A 16a,17-dihidroxi-kortikoidokból képezhető kortikoid-16a,17-gyűrűs-aldehid-acetálok még az alapvegyületeknél is jelentősebb gyulladáscsökkentő hatással rendelkező vegyületek [3 197 468 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, J. Am. Chem. Soc., 80, 2338. (1958)], amelyek között olyan, a gyakorlati terápiában alkalmazott származék is szerepel, mint a (22RS)-11 ß,21-dihidroxi-16a, 17-(butilidén-bisz-oxi)-pregna-l,4-dién-3,20-dion (a továbbiakban Budezonid) [Arzneim.-Forsch., 29(11), 1687-1690. (1979)]. Bár a szakirodalomban számos 16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származék vált ismeretessé az évek során, ezek között AM-pregnán-származék nem található. A szteroid 16,17-gyűrűs aldehid, illetve keton-acetálokat (ketálokat) a szakirodalom szerint úgy lehet előállítani, hogy megfelelő 16,17-dihidroxi-kortikoidszármazékokat valamely aldehiddel, illetve ketonnal reagáltatnak savas katalizátor jelenlétében (1 131 213 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, illetve 1 118 779 sz. közzétételi irat, 916 996 sz. és 933 867 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, 3 197 469 és 3 798 216 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, és a 166680 sz. magyar szabadalmi leírás). A reakciót valamely oldószer jelenlétében, illetve a reakciópartnerként alkalmazott oxovegyület fölöslegében hajtják végre. Ismeretes olyan eljárás is (195 519 sz. magyar szabadalmi leírás), amely szerint a megfelelő 16,17-dihidroxi-kortikoid-származékok gyűrűs ortoésztereit reagáltatják az oxovegyületekkel. A találmány szerint az új, (I) általános képletű, A14- 16a, 17 -dihidroxi-pregnán-16,17 -gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a) egy (H) általános képletű A14- 16a,17-dihidroxipregnán-származékot - ahol A, X, R és a---------kötésvonal jelentése a fentiekben megadott - savkatalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxovegyülettel - ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal - reagáltatunk, vagy b) egy (III) általános képletű A14-16a,17-dihidroxipregnán-gyűrűs-ortoészter-származékot - ahol A, X, R és a---------kötésvonal jelentése a fentiekben megadott és R3 metil- vagy etilcsoportot jelent - savkatalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű oxovegyülettel - ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottal - reagáltatunk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott és R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékokat -ahol A, X R1, R2 és a---------kötésvonal jelentése a fentiekben megadott - R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű Al4-16a,17-dihidroxi-pregnán-16,17-gyűrűs aldehid-acetál- és -gyűrűs keton-ketál-származékok előállítására elszappanosítjuk, vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazókat R helyén acilcsoportot tartalmazók előállítására acilezzük. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagokként alkalmazott (H) általános képletű, A14- 16a,17- dihidroxi-pregnán-származékok is új vegyületek, amiket a megfelelő A16-pregnén-származékok permanganátos oxidációja útján állíthatjuk elő. A (Hl) általános képletű A14- 16a, 17-dihidroxi-pregnán-gyűnís-ortoészter-származékok például a 195 519 sz. magyar szaba-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
