203768. lajstromszámú szabadalom • Új metilezési eljárás 16alfa-metil-szteroidok előállítására
1 HU 203 768 B 2 tekkel ekvivalens katalizátorok szakember számára ismertek, például az Alfa Catalog, 1983-1984, Morton Thiokol, Inc., Alpha Products, PO Box 299,152 Andover Street, Danvers, Mass. 01 923 szakirodalmi helyen ismertetnek ilyeneket. Az alkalmazott berendezéstől függően előnyös lehet, ha a réz(II)-propionátot előre oldjuk. A metilezési reakcióban célszerűen alkalmazható oldószerek közé tartoznak például a tetrahidrofurán, a terc-butil-metil-éter vagy a dimetoxi-etán. A reagáltatást -50 és +20 'C közötti, előnyösen -20 °C hőmérsékleten végezzük. Amikor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag már elfogyott (az enolát köztitermék valószínű képződését jelezve), a reakcióelegyhez hozzáadjuk a szililező- reagenst, így a (II) általános képletű A17(20)-szteroidot nyerjük. A szililező-reagens beadagolása után a reakcióelegyet -25 és +25 °C közötti, előnyösen 0 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Előnyösen a Grignard-reakcióelegyet megszűrjük, hogy megelőzzük a réznek a persavas reakcióban való részvételét. A találmány szerint az enolát köztiterméket megkötő reagenssel (szililező-reagenssel) kötjük meg, így nyerjük a A17(20)-20-(helyettesített szilil)-terméket. Alkalmas szililező-reagens az (R2o)3-Si-E, - E jelentése klórbróm- vagy jódatom. Előnyös az (R2o)3-Si-E általános képletű szililezőszer, még előnyösebb a trimetil-szililklorid. További, a találmány szerinti eljárásban ekvivalens módon alkalmazható szililezőszerek ismertek szakemberek körében, ilyenek például a Silicon Compounds, Petrarch Systends, Inc., Bartram Rd. Bristol, PA 19 007 szakirodalmi helyen ismertetett szililezőszerek. A szililező-reagens jelen lehet az enolát képződése során, vagy adagolható az enolát keletkezését követően, előnyös azonban, ha a szililezőszer már az enolát képződése során jelen van. Az enolát megkötése, és ezzel a A17(20)-20-(acetát) előállítása ismert, például a 4 031 080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és az Organic Reactions in Steroid Chemistry, II. kötet, 76. old. szakirodalmi helyen íiják le. Ezek az enol-acilátok jóval kisebb mértékben reakcióképesek ahhoz, hogy szelektíven reagáljanak az A, B, C gyűrűk funkciós csoportjaihoz viszonyítva. Azonban, nem várt módon azt találtuk, hogy a (II) általános képletű A17(20)-20-(helyettesített szilil)-származék elegendően reakcióképes ahhoz, hogy elektrofil reagensekkel reagáljon anélkül, hogy az A, B, C gyűrűk más funkciós csoportjait a reakció érintené. A (II) általános képletű AI7(20)-szteroid kívánt esetben szakember számára ismert módon elkülöníthető, ezt például az 1. és 8. példában mutatjuk be. Azonban, mivel a kívánt termék az (V) általános képletű 16ametil-kortikoid, nem szükséges, sőt nem is előnyös a (II) általános képletű A17(20)-szteroid izolálása, inkább izolálás nélkül folytatjuk tovább a reagáltatást. A (II) általános képletű A17(30)-szteroidot persavval reagáltatva a (Hl) általános képletű 17a,20-epoxidot nyerjük. Bár a persavak legtöbbje használható, előnyös persavaknak tekintjük a m-klór-perbenzoesavat, perbenzoesavat és a perecetsavat. A persavas reagáltalás körülményei szakember számára ismertek. A persavas reagáltatás nem érinti jelentősen a molekula további részeiben előforduló A1 vagy A4 funkciós csoportokat A (ü) általános képletű A1700)-szteroid metilezése során alkalmazott oldószert eltávolítjuk, és nempoláros oldószerrel, például toluollal, metilén-kloriddal, etil-acetáttal vagy terc-butil-metiléterrel helyettesítjük. A metilezési reakció után visszamaradt szerveden sókat extrahálással távolítjuk el. A persavas oxidálást -30 és +25 eC közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 °C-on végezzük. A reakció befejeződése után a persav-felesleget megfelelő reagens, például porított nátrium-tioszulfát vagy nátrium-hidrogén-szulfít adagolásával bontjuk el. A (Hl) általános képletű 17a,2Q-epoxidot kívánt esetben szakember számára ismert módon elkülöníthetjük. Azonban, minthogy a kívánt termék az (V) általános képletű 16a-metil-kortikoid, nem szükséges, sőt nem is előnyös a (ül) általános képletű 17a,20-epoxid elkülönítése, jobb, ha a reagáltatást enélkül folytatjuk tovább. A (ül) általános képletű 17a,20-epoxidot a megfelelő (V) általános képletű 16a-metil-kortikoiddá savas vagy lúgos hidrolízissel alakítjuk. Ha lúgos hidrolízist alkalmazunk, a 16a-metil-kortikoidot a 21-hidroxilszáimazéka formájában nyerjük (R2] jelentése hidrogénatom). Ha savas hidrolízist végzünk, a 16a-metilkortikoidot a 21-észtere formájában nyerjük (Rji jelentése -CO- R2]’). A hidrolízishez alkalmazható bázisok közé tartoznak például a hidroxidok, karbonátok, hidrogén-karbonátok, és alkoxidok alkoholban, alacsony hőmérsékleten. Előnyös, ha a hidrolizálást savval végezzük. Megfelelő savak például az ásványi savak és más megfelelően erős savak, például a p-toluol-szulfonsav-monohidrát, a kénsav, a hidrogén-klorid, a citromsav és az ecetsav. A savas hidrolízis elegendően gyors ahhoz, hogy a reakció 20-25 °C hőmérsékleten fél óra alatt lejátszódjon. Az (V) általános képletű 16a-metil-kortikoidok adrenokortikoidok, amelyek glukokortikoid hatással bírnak, amint az szakember számára ismert, elsősorban gyulladásgádó hatásuk révén használatosak. Ezen vegyületek közé tartozik a dexametazon, a flumetazon és a parametazon. A legjobban ismert 16a-metil-kortikoidok egyike a dexametazon, amelyet a 3 375 261 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 28 369 számú újra kibocsájtott amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, valamint a Physicians Desk Reference 1983, 37. kiadás, 1270-1283. old. szakirodálmi helyen ismertetnek. Ha az (V) általános képletű 16a-metil-kortikoid C gyűrűje 9ß,llß-epoxi, ez szakember számára ismert módon könnyen átalakítható a gyógyászatiig aktív 9a-fluor-llß-hidroxi C gyűrűvé. A következőkben a leírásban szereplő jelölések és rövidítések értelmezését, magyarázatát adjuk meg. Oldószerpárok alkalmazása esetén az arányok térfogatarányt jelölnek. UV jelentése ultraibolya spektroszkópia. NMR jelentése mag (proton) mágneses rezonancia spektroszkópia, a kémiai eltolódásokat ppm (5) értékben adjuk meg a tetrametil-szilántól lefelé való eltérésként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
