203763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azitromicin-dihidrát előállítására
1 HU 203 763 B 2 A találmány tárgya eljárás az azitromicin - azaz a 9-dezoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin-A - nem higroszkópos dihidrátjának előállítására. Az U.S.A.N generikus nevű azitromicin egy, az eritromicin A-ból számlázó széles spektrumú antibakteriális vegyület. Az azitromicint egymástól függetlenül Bright (4 474 768 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és Kobrehel (4 517 359 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) fedezte fel. Ezekben a szabadalmi leírásokban az azitromicin „N-metil-1 1-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin A” néven szerepel. A jelen leírásban szereplő inkább szisztematikus név a „IUPAC Nomenclature of organic chemistry, 1979 edition” (Pergamon Press, 1979, 68-70, 459 és 500-503 oldal) alapján született, figyelembe véve a gyűrűbővülést és helyettesítést. Az azitromicint eddig vizes etanolból kristályosították (pl. 4 474 768 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példája), vízszívó monohidrát alakban megkapva a terméket (1. az eljárás alábbi részletes leírását). A higroszkópos volta miatt igen nehéz ezt a monohidrát terméket úgy előállítani és tárolni, hogy a víztartalma állandó és reprodukálható legyen. Különösen nehéz a termék kiszerelés alatti kezelése, minthogy az elektrosztatikus problémák miatt (pl. öntési sebesség, robbanásveszélyes porítás) magas relatív páratartalomnál kell dolgozni, és a monohidrát különböző mennyiségű vizet vesz fel, attól függően, hogy mennyi ideig van kitéve az adott páratartalmú légtérnek és annak viszonylagos páratartalma mennyire pontosan beállított 0. az alább részletezett eljárásnál). Ezek a nehézségek megoldódnak a jelen találmánnyal, minthogy az eszerint előállított dihidrát az azitromicin kiszerelésénél alkalmazott relatív páratartalomnál lényegében nem vízszívó. A találmány tárgya eljárás az azitromicin kristályos, nem higroszkópos dihidrátként való előállítására, mely abból áll, hogy a kristályosítást legalább két mólekvivalens mennyiségű vizet tartalmazó tetrahidrofurán és alifás, 5-7 szénatomszámú szénhidrogén elegyben hajtjuk végre. Az azitromicin az eritromicin A-ból származik, a származékképzésnél az aszimmetrikus centrumok érintetlenek maradnak, ezáltal valamennyi aszimmetrikus centrum (a képletben csillaggal jelölve) sztereokémiailag azonos az eritromicin A megfelelő aszimmetrikus centrumával. A vegyület szisztematikus neve az eritromicin A-ból eredeztetve: 9-dezoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin-A. Az azitromicin, beleértve a dihidrátját is, szélesspektrumú antibakteriális aktivitással rendelkezik, ezért felhasználható emlősök és az ember olyan bakteriális fertőzésének kezelésére, melyek az azitromicinra érzékenyek. Az „alifás, 5-7 szénatomszámú szénhidrogén” kifejezésen az alacsony forráspontú szénhidrogén-oldószereket értjük, leggyakrabban az olyan forrásponté oldószerelegyeket, melyeket „pentán”, „hexán”, „hexánok”, stb. névvel illetünk, de használhatunk homogén oldószereket, például n-hexánt, ciklohexánt vagy metil-ciklohexánt A találmány szerinti eljárás könnyen elvégezhető, ha a Bright vagy Kobrehel szerint előállított azitromicint (1. fentebb), mely amorf vagy monohidrát formában (ami, tekintve, hogy vízszívó, egy mólekvivalensnél több vizet is tartalmazhat) van, feloldjuk tetrahidrofuránban. Minthogy a kezdeti lépésnél közömbös, hogy milyen hőmérsékleten hajtjuk végre, általában szobahőmérsékleten végezzük, hogy a melegítésből vagy hűtésből adódó költséget elkerüljük. A tetrahidrofurán térfogatot a szükséges minimum közelében tartjuk - ez az anyag kilogrammjára vonatkoztatva 2 liter oldószert jelent -, hogy ezáltal minimalizáljuk az oldószer, labor, eszköz okozta költségeket. A nem oldódó szennyezéseket a szokásos módon, szűréssel eltávolítjuk. Ha szükséges, az oldatot aktív szénnel színtelenítjük. Az erősen tömény oldatot, ha szükséges, 5-7 szénatomszámú szénhidrogénnel meghígíthatjuk a szűrés előtt, hogy ezzel megkönnyítsük a kezelhetőségét. Ha a kiindulási anyag víztartalma egy mólekvivalensnél több, például megközelíti a két mólekvivalenst, előnyös az oldatot megszárítani, például úgy, hogy rövid ideig szárítóanyagon, pl. magnézium-szulfáton tartjuk. Különösen elvégezzük ezt akkor, ha szűrés előtt szénhidrogént adunk az oldathoz. Hogy kristályos dihidráthoz jussunk, a kapott tiszta oldathoz vizet adunk olyan mennyiségben, hogy az összvíztartalom legalább két mólekvivalenssel legyen egyenlő, és általában ne lépje túl a 3-4 mólekvivalens mennyiséget. A rendszer víztartalma könnyen meghatározható a szokásos Karl Fischer titrálással. A víz hozzáadását követően adjuk a rendszerhez a szénhidrogén oldószert, vagy a többi szénhidrogén-oldószert, ha a szűrés előtt a szénhidrogén-oldószerrel már hígítottunk, elindítva a kívánt dihidrát kristályosodását. A folyamatnak ezt a lépését a környezeti hőmérsékleten (17-30 °C) végezhetjük, de a kristályosodás meggyorsítása érdekében előnyös valamivel magasabb hőmérsékletet (pl. 30- 40 °C) használni. A szénhidrogén alkalmazott térfogata általában a tetrahidrofurános oldat térfogatának legalább négyszerese. Nagyobb mennyiségű szénhidrogént alkalmazni lehetséges, de általában szükségtelen, mert megemeli az eljárás költségét. Amint a kristályosodás teljes, a terméket szűréssel kinyerjük, rendszerint azután, hogy környezeti hőmérsékleten granuláltunk (pl. 3-24 óra). A terméket csökkentett nyomáson megszárítjuk az oldószertől (20-40 °C hőmérsékleten, előnyösen a környezeti hőmérsékleten). Hogy a hidrát vízvesztését elkerüljük, a szárítás alatt ellenőrizzük az illékony oldószer és a víz mennyiségét. A tetrahidrofurán és a szénhidrogéntartalom általában 0,25% alá esik a víztartalom az elméletitől (4,6%) 0,3%-kal téréi. Az azitromicin-dihidrátot a 4 474 769 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint (Bright) szereljük ki és adagoljuk a bakteriális fertőzések kezelésére. Az alábbiakban példákon illusztráljuk, a nem higroszkópos azitromicin-dihidrát és a higroszkópos azitromicin-monohidrát előállítását. A példák kizárólag szemléltető célzatúak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 * 60 2
