203757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes tetrahidroimidazo-[1,4]-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 757 B 2 A találmány tárgya eljárás új tetrahidroimidazo[l,4]benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az Eur. J. Med. Chem. 13, 53 (1978) irodalmi helyen három tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-származékot közöltek, amelyek hasznosítható farmakológiai hatást nem mutattak. Azt találtuk, hogy olyan vegyületek, amelyek a fenti, ismert vegyületektől abban térnek el, hogy az imidazolgyűfú 2-es helyzetében oxocsoportot tartalmaznak, figyelemre méltó vírusellenes hatást fejtenek ki. Ennek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletu új tetrahidroimidazo[l,4]benzoidazepin-2-on-származékok, valamint azok sztereoizomerjei, és sztereoizomer-keverékei és mindezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására. Az (I) képletben R1 jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkil-, 3- 6 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinilcsoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; vagy egy fenil-, hidroxil-, ciano- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; R4 jelentése: hidrogénatom; adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; R5 jelentése hidrogénatom. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 hidrogénatomot jelent, két tautomer alakban lehetnek. Jóllehet az (I) képlet kifejezetten nem mutatja ezeket a tautomerformákat, a találmány ezek előállítására is vonatkozik. E leírásban az egyes szubsztituenseken általában az alábbiakat értjük: A halogén (halogénatom) általában fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az 1-4 szénatomos alkilcsoporton 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportot (hidrokarbilcsoportot) értünk, ilyen például a metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butit-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-csoport. Az 1-5, illetve 1-8 szénatomos alkilcsoport jelentése ugyanaz, mint az 1-4 szénatomos alkilcsoporté, valamint magában foglalja azok 5, illetve 6-8 szénatomos homológjait. A 3-6 szénatomos alkenilcsoporton egy kettős kötést tartalmazó, 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú hidrokarbilcsoportot értünk, ilyen például a 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-2-propenil-, pentenil-, hexenilcsoport A 3-5 szénatomos alkinilcsoporton egy hármas kötést tartalmazó, 3-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú hidrokarbilcsoportot értünk, ilyen például a 2-propinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, pentinilcsoport. A 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport ciklopropil-, ciklobutil- és ciklopentilcsoportot jelent. Az (I) általános képlett! vegyületek - különböző szubsztituenseik jellegétől függően - több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak. Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor a vegyületek kémiai neve valamennyi lehetséges sztereoizomerforma keverékét jelenti; ezek a keverékek az alapvető molekulaszeikezet valamennyi diasztereomer és enantiomer alakját tartalmazhatják. Minden egyes királis centrum abszolút konfigurációját az R és S deszkriptorok jelzik; e jelöléseket a Pure Appl. Chem. 45, 11 (1976) irodalmi helyen leírt szabályok szerint végezzük. Nyilvánvaló, hogy a találmány az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer alakjainak az előállítására is vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereoizomerformáit ismert eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. A diasztereoizomerek fizikai elválasztó módszerekkel, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással, ellenáramú megosztással, folyadékkromatográfiásán különíthetők el; az enantiomereket úgy különíthetjük el egymástól, hogy optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóikat szelektíven kristályosítjuk. A tiszta sztereoizomereket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, tiszta sztereoizomer kiindulóanyagból végezzük a szintézist. E módszer feltételezi az adott reakció sztereospecifikus lejátszódását. Az (I) általános képletű vegyületek bázisos jellegűek, ezért a megfelelő savakkal terápiásán hatásos, nem toxikus savaddíciós sókká alakíthatók. E célra használhatunk például szervetlen savakat, így sósavat, bróm-hidrogénsavat, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat; vagy szerves savakat, például ecetsavat, propionsavat, glikolsavat, 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxopropionsavat; ugyanerre a célra alkalmazható például borostyánkősav, oxálsav, malonsav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexánszulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav és 4-amino-2-hidroxi-benzoesav. A savaddíciós sók alkálikus anyaggal kezelve a szabad bázisformává alakíthatók. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók magukban foglalják az (I) általános képletű vegyületek által képezett szolvátokat is, és a találmány ezekre a szolvátokra is vonatkozik. Ilyen szolvátok például a hidrátok és alkoholátok. Figyelemre méltók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben: R* jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; vagy fenil-, hidroxil-, ciano-, vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R4 jelentése hidrogénatom; vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
