203756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-fenil-glicil-amino-3-klór-3-[1-karba-1-detia]-cefem antibiotikum szolvátjainak előállítására
1 HU 203 756 B 2 A találmány tárgya eljárás 7ß-feniI-gIicil-amino-3- klór-3-(l-karba-l-detia)-cefem antibiotikum szolvátjainak előállítására. A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás az (I) képlető p-laktám antibiotikum új kristályos bisz(DMF), dihidrát-mono(DMFj és mono(DMF) formáinak előállítására. Ezek a szolvátok hatásos orálisan beadható hatóanyagok. Az antibiotikus hatású vegyületet J. Hashimoto et al. irták le a 4 335 311 számú USA-beli szabadalmi leírásban. A rövidség kedvéért az (I) képletű vegyületet a következőkben LY163 892 hivatkozási számmal jelöljük. A találmány tehát az LY163 892 kristályos bisz(N,N’dimetil-foimamid)-szolvátra, az LY163 892 kristályos dihidrát-mono(N,N’-dimetil-formamid)-szolvátra és az LY163 892 kristályos mono(N,N’-dimetil-formamid)szolvátra irányul. A három szolvátot ezután a ,,bisz(DMF)”-, a „dihidrát-mono(DMF)”- és a „mono(DMF)”-szolvát rövidítésekkel jelöljük. Ezek a rövidített megjelölések természetesen a három szolvátnak mind a kristályos, mind a mikrokristályos formájára vonatkoznak. A bisz(DMF)-, a dihidrát-mono(DMF)- és a mono(DMF)-szolvátok megfelelő közbenső termékek az LY163 892 vegyület előállításánál, és különösen az LY163 892 vegyület monohidrát-formájának az előállításához. Az LY163 892-monohidrát („monohidrát”) egy gyógyszerészetileg kedvező LY163 892-hidrát. A monohidrát egy stabilis, könnyen kezelhető LY163 892-forma, amelyet egyaránt nehéz volt tisztítani és gyógyszerészetileg kedvező formában előállítani. A monohidrát olyan szükséges LY163 892-forma, amely jól alkalmazható az antibiotikum különböző adagolási formáinak a készítéséhez. A monohidrát a 07/105,766 (1987. 10. 06.) bejelentési számú USA-beli találmányi bejelentésben van leírva „Új béta-laktám antibiotikum” címen. A találmány elsősorban a kristályos bisz(DMF)LY163 892-szolvát előállítására vonatkozik. Maga az LY163 892 vegyület az (I) képletnek felel meg. A kristályos LY163 892 bisz(DMF) olyan szolvát, amelynek a röntgensugárpor-elhajlási képét az 1. táblázat mutatja. A találmány kiterjed a kristályos LY163 892 dihidrát-mono(DMF)-szolvátra is, amely különösen előnyös formája a dihidrát-mono(DMF)-szolvátnak és a kristályos vegyület röntgensugárpor-elhajlási képét a 2. táblázat szemlélteti. Ugyancsak a találmány körébe tartozik az LY163 892 vegyület kristályos mono(DMF)-szolvátja is, amely szintén előnyös formája a mono(DMF)-szolvátnak és a kristályos vegyület röntgensugárpor- elhajlási képét a 3. táblázat foglalja össze. A találmány tárgya tehát, ahogy említettük, eljárás (I) képletű vegyület kristályos bisz(DMF)-, dihidrátmono(DMF)- és mono(DMF)-szolvátok előállítására. Az (I) képletű szol válókban a C-2* aszimmetrikus központ az R abszolút konfigurációval rendelkezik. A találmány ezen túlmenően magában foglalja az (I) képletű vegyület zwitterion formájának a szolvátjait is. Az LY163 892 kristályos bisz(DMF)-szolvát röntgensugárpor-elhajlási képét az 1. táblázat mutatja be. 1. táblázat Bisz(DMF)-szolvát d w, 15,23 0,01 12,27 1,00 10,91 0,04 7,75 0,01 5,57 0,02 5,37 0,05 4,84 0,02 4,74 0,09 4,44 0,03 4,11 0,30 3,80 0,03 3,62 0,03 3,36 0,01 3,08 0,04 2,86 0,01 2,73 0,02 Az 1. táblázatban megadott elhajlási képet X-1,5406 A hullámhosszú nikkelszűrt rézbesugárzással (Cu:Ni) kaptuk. A belső sík közötti távolságokat az oszlopban „d”-vel jelöltük és Angstromban adtuk meg, a viszonylagos intenzitásokat pedig „I/Ij”-gyel jelöltük az oszlopban. Egy másik előnyös találmány szerinti LY163 892 kristályos dihidrát-mono(DMF)-szolvát röntgensugárelhajlási képét a 2. táblázat szemlélteti. 2. táblázat Dihidrát-mono(DMF)-szolvát d I/I, 15,78 0,03 12,72 0,03 11,56 1,00 7,28 0,07 5,79 0,03 5,34 0,03 5,17 0,03 4,76 0,53 4,40 0,13 4,00 0,03 3,82 0,07 3,63 0,37 2,93 0,03 2,71 0,03 2,61 0,03 A röntgensugár-adatokat, amelyeket a 2. táblázatban foglaltunk össze, ugyanazok mellett a készülék-paraméterek mellett kaptuk, mint az 1. táblázat adatait. Egy harmadik előnyös találmány szerinti LY163 892 kristályos mono(DMF)-szolvát röntgensugár-elhajlási képét a 3. táblázatban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
