203755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentenil-purin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 755 B 2 Az (I) általános képletű vegyületek vagy védett formáik kívánt esetben olyan utólagos átalakításnak vethetők alá, amikor az X helyén lévő halogénatomot hidroxi-, amino- vagy mericaptocsoporttal cseréljük ki, majd szükséges esetben a jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk. Az X helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képlett! vegyületek előállíthatók tehát úgy, hogy egy megfelelő, X helyén halogénatomot, például klóratomot tartalmazó (I) általános képlett! vegyületet aminálunk. Az aminálást végrehajthatjuk úgy, hogy, az ammóniával való reagáltatást oldószerben, így egy alkoholban, például metanolban hajtjuk végre. A reagáltatás elvégezhető bármely alkalmas hőmérsékleten, célszerűen megemelt hőmérsékleten, így például visszafolyató hűtő alkalmazásával vagy - amennyiben cseppfolyós ammóniát használunk - lezárt reakcióedényben 50 ‘C és 80 'C közötti hőmérsékleten. Az X helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képlett! vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy halogénatomot, például klóratomot hidroxilatommal helyettesítünk hidrolízis útján, mely reakciót vízben vagy víz és egy vízzel elegyedő oldószer, így egy alkohol (például metanol vagy etanol), éter (pl. dioxán vagy tetrahidrofurán), keton (pl. aceton), amid (pl. dimetil-formamid) vagy szulfoxid (például dimetil-szulfoxid) elegyében, egy sav vagy bázis jelenlétében végezhetjük. Az e célra alkalmas savak közé tartoznak szerves savak, például a ptoluolszulfonsav, továbbá szervetlen savak, például a hidrogén-klorid, salétromsav vagy kénsav. Az e célra alkalmazható bázisok közé tartoznak szervetlen bázisok, például alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok, így például a nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy -karbonát Oldószerként használhatunk vizes savakat vagy bázisokat is. A hidrolízist célszerűen -10 'C és +150 'C közötti hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az X helyén -SH-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók egy megfelelő, X helyén halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyület és tiokarbamid reagáltatása útján egy alkalmas oldószerben, így egy alkoholban (pl. n-propanolban), megemelt hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten utólag végrehajtott báziskus hidrolízissel. Az utóbbi céljára bázisként alkálifém-hidroxidokat, így például nátrium-hidroxidot használunk. A reagáltatást célszerűen az Urquart, G.G. és munkatársai által az Org. Syn. Coll., 3. 363 (1953) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, például a köztitermék vizes nátrium-hidroxid-oldattal 0,25-5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralásával hajthatjuk végre. A fentiekben ismertetett reakciók közül jó néhányat részletesen leírtak a purin nukleozidok szintézise vonatkozásában, például a Walker, R. T. és munkatársai szerkesztésében megjelent „Nucleoside Analogs - Chemistry, Biology and Medical Applications” című könyv (a könyv a Plenum Press New York-i kiadó gondozásában 1979-ben jelent meg) 193-223. oldalain. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászatiig elfogadható sóit előállíthatjuk például a 4 383 114 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel. így például, ha valamely (I) általános képletű vegyület savaddíciós sójának előállítása kívánatos, a fentiekben ismertetett módszerek bármelyikével előállított terméket sóvá alakíthatjuk úgy, hogy a képződött szabad bázist egy alkalmas savval kezeljük szokásos módon. A gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók előállíthatók tehát úgy, hogy a szabad bázist egy alkalmas savval reagáltatjuk egy alkalmas oldószer, például egy észter (így például etil-acetát) vagy egy alkohol (így például metanol, etanol vagy izopropanol) jelenlétében. A szervetlen bázisokkal képzett sók előállíthatók úgy, hogy a szabad bázist egy alkalmas bázissal, így például egy alkoholáttal (például nátrium-metiláttal) reagáltatjuk, adott esetben egy oldószer, így egy alkohol (például metanol) jelenlétében. Gyógyászatiig elfogadható sók állíthatók elő más sókból, beleértve más gyógyászatiig elfogadható sókat is, hagyományos módszerekkel. Valamely (I) általános képletű vegyület egy gyógyászatiig elfogadható alkanoü-észtené alakítható át úgy, hogy egy alkalmas észterezőszerrel, így például egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk. Egy (I) általános képletű vegyület alkanoil-észtere vagy sója a szülő vegyületté alakítható át például hidrolízis útján. A (II) általános képletű vegyületek és sóik új vegyületek. A Z helyén hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek közvetlenül előállíthatók úgy, hogy a 2a vegyületet fölöslegben vett valamely (IH) általános képletű pirimidinszármazékkal- a képletben Y jelentése halogénatom, például klóratom és Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport- reagáltatjuk egy amin bázis, így például trietil-amin és egy alkohol típusú oldószer (így például n-butanol) jelenlétében, célszerűen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. A Z helyén aminocsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy a 2a képletű vegyületet fölöslegben vett valamely (IV) általános képletű pirimidinszármazékkal - a képletben Y jelentése a (III) általános képletnél megadott - reagáltatjuk hasonló körülmények között, mint a Z helyén hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek előállításánál ismertettünk. Egy így kapott (V) általános képletű vegyületet ezután diazotálhatunk egy ArN2+E* általános képletű diazóniumsót - a képletben Ar jelentése aromás csoport, például 4-klór-fenilcsoport és E" jelentése egy anion, így egy halogenidion, például kloridion - használva oldószerben, például vízben, egy szerves savban, például ecetsavban vagy ezek elegyében, célszerűen szobahőmérsékleten. Egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ar jelentése az előbb megadott - azután egy megfelelő (ü) általános képletű termékké alakíthatunk át redukálással, például egy redukáló fémet, így például cinket használva egy sav, például ecetsav jelenlétében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
