203754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 754 B 2 I. táblázat Receptorkötési kísérletek in vitro Eredmények: Anyag Receptorkötési kísérletek IC50 [nMl*1] Agykéreg Szív (C) (H) (SM) Szubmandibularis A 100 40 100 B 30 6 60 C 20 4 40 D 1200 140 5000 E 100 1500 200 F 2 4 4 Az I. táblázat adatai igazolják, hogy az új (I) általános képletű vegyületek a különböző szövetek muszkarinos receptorai között különbséget tesznek. Ez következik abból, hogy jelentősen alacsonyabb ICjo-értékeket kapunk szívpreparátumokat vizsgálva, mint a nagyagykéreg-preparátumok vizsgálatánál. II. táblázat Mj/M2-szelektivitás és nyálelválasztás gátlása patkányokban Eredmények:-logEDjo [Mkg"1] Anyag Szív Vérnyomás gátlása Nyálelválasztás A 7,29 6,26 5,96 B 7,21 6,30 5,95 C 7,33 6,66 5,78 D 6,42 5,63 5,00 E 5,60 6,94 6,22 F 7,94 7,34 7,60 Hl. táblázat Az acetilkolin-hatás gátlása tengerimalacok hólyagjára, hörgőire és szívfrekvenciájára Eredmények:-logED50 [Mkg'1] Anyag Szív Hörgők Hólyag A 7,55 7,15 6,00 B 7,15 6,82 6,12 C 7,56 7,29 6,50 D 5,84 5,58 4,73 E 5,85 6,57 5,36 F 7,70 7,96 7,03 A U. és Hl. táblázatok farmakológiai adataiból látható - teljes összhangban a receptorkötési tanulmányokkal -, hogy a szívfrekvenciát az említett vegyületek már olyan dózisokban növelik, amelyeknél a nyálelválasztás korlátozása még nem figyelhető meg. A in. táblázat farmakológiai adatai ezenkívül utalnak a szív és a sima izomzat között mutatkozó nagy megkülönböztető képességre. A találmány szerinti anyagok a már ismert D vegyülettel szemben jelentősen nagyobb hatáserősséget mutatnak. Emellett a terápiásán hasznos szelektivitás megmarad. Ez a páciens csekély anyagterheléséhez vezet, anélkül, hogy a muszkarinos mellékhatások kockázata növekedne. A találmány szerint előállított vegyületek jól elviselhetők, toxikus mellékhatások a farmakológiai kísérleteknél még a beadott legnagyobb dózisoknál sem voltak megfigyelhetők. Gyógyszerészeti alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon a szokásos gyógyszerészeti készítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké feldolgozhatók. A napi dózis általában 0,02-5 mg/kg, előnyösen 0,02-2,5 mg/kg, elsősorban 0,05-1,0 mg/kg testtömeg, amely adott esetben a kívánt eredmények elérése céljából több, előnyösen 1-3 külön dózisban beadható. A találmány szerinti eljárást közelebbről a példák szemléltetik. Valamennyi vegyületre kielégítő elemanalízisek, IR-, UV-, lH-MMR- és gyakran tömegspektrumok állnak rendelkezésre. 1. példa ll-(4-{2-[(Dietil-amino)-metil]-l-piperidinil}-l-oxo-butil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on 9,5 g (0,03 mól) ll-(4-klőr-l-oxo-butil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 100 ml vízmentes dimetil-formamid, 5,6 g (0,033 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidin és 0,5 g nátrium-jodid keverékét 50 *C reakcióhőmérsékleten 7 napig keverjük. Ezután a reakciókeveréket vízsugár-vákuumban bepároljuk, a maradékot meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 14,0 g nyersterméket kovasavgélen, mint álló fázison, eluensként diklór-metán/etil-acetát/ciklohexán/metanol/koncentrált ammónia 58,5:25,1:7,7:7,7:1,0 térfogatarányú keverékét használva, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő eluátumokat bepároljuk és terc-butil-metil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. A terméket aktív szén alkalmazásával etil-acetátból átkristályosítjuk, így 3,8 g (28%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 143-144 'C. Rf-0,7 (Macherey-Nagel, Polygram® SIL G/UV25*, előre rétegzett műanyag lemezek vékonyréteg-kromatográfiához; az oldószer diklórmetán/ciklohexán/metanol/konc. ammónia 67,6:15,2:15,2:2 térfogatarányú keveréke), illetve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
