203754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 754 B 2 A találmány tárgya eljárás új, kondenzált diazepinonok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az EP-A-0039519 és 0057428 számú európai, valamint az US-A 3 660 380, 3 691 159, 4 213 984, 4 213 985, 4 210 648, 4 410 527, 4 424 225, 4 424 222 és 4 424 226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból már ismertek kondenzált diazepinonok, amelyek fekélygáüó és a gyomomedv elválasztását gátló tulajdonságúak. Az EP-A-0156191 számú európai szabadalmi leírás ismertette, hogy újszerű amino-acil-csoportok bevezetésével a fenti közlemények vegyületeivel ellentétben egészen más jellegű, értékes farmakológiai tulajdonságok indukálhatók. Ezekkel a vegyületekkel ellentétben a találmány szerinti kondenzált diazepinonok azonos vagy jobb szelektivitás és felszívódás mellett orális beadás esetén lényegesen erősebb hatásukkal és a hidrolízis iránti kifejezett stabilitásukkal tűnnek ki. A találmány szerinti előállított új, kondenzált diazepinonok az (I) általános képletnek felelnek meg, a képletben A 1-6 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, R1 és R2 azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoportok vagy a közöttük helyet foglaló nitrogénatommal pirrolidinilcsoportot alkotnak, R3 hidrogénatom, fluor-, klór-, vagy brómatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Z metiléncsoport vagy oxigénatom. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiásán elviselhető sókat is alkothatnak. A sóképzéshez megfelelő savak, például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metilkénsav, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glükonsav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, amidoszulfonsav vagy ciklohexánszulfaminsav. A találmány szerint például a következő vegyületeket állítjuk elő: 11 -(4- {2-[(dietil-amino)-metil]-1 -piperidinil >-1- -ox o-bu til)-5,11 -dihidro-6H-pirido[3,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on; D.L-5,11 -dihidro-(4- {2-[(dimetil-amino)-metil]-1 - -piperidinil}-1 -oxo-butil)-6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on; 5.11- dihidro-ll-(4-{2-[(etil-metil-amino)-metil]-l-piperidinil}-l-oxo-butil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on; 5,11 -dihidro-11 -(4- {2- [(dipropil-amino)-metil]-1 - -piperidinil}-1 -oxo-butil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on; D,L-ll-(4-{2-[2-(dietil-amino)-etil]-l-piperidinil}-1 -oxo-butil)-5,l 1 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on; D,L-5-11 -dihidro-11 -(4- {2-[2-(4-morfolinil)-etil]-1 - -piperidinil >- l-oxo-butil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on; 5.11- dihidro-ll-(4-{2-[2-(dimetil-amino)-etil]-l-piperidinil >-1 -oxo-butil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on; D,L-11 -(4-{3-[(dietil-amino)-metil]-4-morfolinil }- l-oxo-butil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on; ll-(4-{2-[(dietil-amino)-metil]-l-piperidinil}-l-oxo-butil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4] benzodiazepin-6-on; 11 -(4- (2-[(dietil-amino)-metil]-1 -piperidinil >-1 - -oxo-butil)-5,11 -dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on; ll-(4-{3-[(dietil-amino)-metil]-4-morfolinil)-l-oxo-butil)-5,11 -dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on; 9-klór-11 -(4- {3-[(dietil-amino)-metil]-4-morfolinil} -1 -oxo-butil) -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3 -b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on; 1 l-(4-{4-[3-(dietil-amino)-propil]-l-piperidinil }-l-oxo-butil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on; 5.11 -dihidro-11 -(4- <2-[( l-pirrolidinil)-metil]-1 -piperidinil >-1 -oxo-butil) -6H-piiido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on; 5,11-dihidro-11 -(4- {4-[4-( 1 -pirrolidinil)-butíl]-1 -piperidinil >-1 -oxo-butil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on; 1 l-(4-{3-[4-(dietil-amino)-butil]-l-piperidinil }-l-oxo-butil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on; 5.11 -dihidro-11 -(4-{3-[2-( 1 -pinrolidinil)-etil]-1 -piperidinil >-1 -oxo-butil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on; 5.11 -dihidro- ll-(4-<3-[4-(l -pirrolidinil)-butil]-1 -piperidinil y 1 -oxo-butil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on; Az (I) általános képletű új, bázisosan szubsztituált, kondenzált diazepinonokat a találmány szerint a következő eljárásokkal állítjuk elő. a) Egy (H) általános képletű halogén-acilvegyületet- a képletben R3 a fenti jelentésű és Hal klór-, brómvagy jódatom - egy (III) általános képletű szekunder aminnal - a képletben R1, R2, A és Z a fenti jelentésűek- reagáltatunk. Az aminnal a reakciót iners oldószerben, -10 °C és az oldószer forráspontja közötd hőmérsékleten, előnyösen legalább 2 mól (III) általános képletű szekunder aminnal vagy 1-2 mól (ül) általános képletű szekunder aminnal és egy segédbázissal végezzük. Az alkalmazott oldószerek például klórozott szénhidrogének, így metilén-diklorid, kloroform vagy diklór-etán; nyílt láncú vagy ciklusos éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, klór-benzol, vagy piridin; alkoholok, így etanol vagy izopropanol; ketonok, így aceton; acetonitril, dimetil- formamid vagy l,3-dimetil-2-imidazolidinon. Segédbázisok lehetnek például a tercier szerves bázisok, így trietil-amin, N-metil-piperidin, dietil-anilin, piridin és 4-(dimetil-amino)-piridin vagy szervetlen bázisok, így alkálifém- vagy földalkálifémkarbonátok vagy hidrogén-karbonátok, -hidroxidok vagy -oxidok. A reakció adott esetben alkálifém-jodidok hozzáadásával gyorsítható. A reakcióidő az alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
