203753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású 1-tercier-alkil szubsztituált naftiridin- és kinolin-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 753 B 2 ban részletekben 0,34 g (8,45 mmól) 60%-os nátriumhidridet adunk. A beadagolás közben 9 ml dioxánt adunk az elegyhez, hogy a keverést megkönnyítsük. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,25 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a címbeli vegyület nyers etil-észterét kapjuk. A termékhez 10 ml vizet és 0,6 g kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 6 n sósavval 1-2 pH értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 3 ml víz, valamint 60 ml dioxán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,8 g 6-fluor-7-klór-l-(l,l-dimetil-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, op.: 274 °C (bomlik). Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot 15 ml forró dioxánban oldjuk. Ezután lehűtjük és a csapadékot leszűrjük. 0,4 g további címbeli karbonsavat kapunk. Op.: 272-273 °C (bomlik). VII. példa 6,7-Difluor-l-( 1 ,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-4-oxo•kinolin-3-karbonsav 6,08 g (19,7 mmól) 6,7-difluor-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etil-észter és 19,7 mmól 2 n vizes nátrium-hidroxid 80 ml etanolban készült keverékét egy éjjelen át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 200 ml vízzel elegyítjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázishoz körülbelül 8 ml 2 n sósavat adunk és pH-értékét 3 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 4,47 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: >260 °C. VIII. példa 3-(2,6-Diklór-3-fluor-5-piridinil)-3-oxo-2-{[(1,1- -dimetil-etil)-amino]-metilén}-propánsav etil-észter 50 g (148 mmól) 3-(2,6-diklór-3-fluor-5-piridinil)-3- -oxo-2- {[(1, l-dimetil-etil)-amino]-metilén }-propánsav etil-észter 125 ml száraz etanolban készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában -5 °C-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 10,8 g (148 mmól) t-butilamin 50 ml száraz etanolban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot (54,3 g) 0,5 óráig hűtés közben 100 ml petrol-étemel keverjük. A kivált sárga, szilárd anyagot leszűrjük, petrol-éterrel mossuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 47,7 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 78 'C. IX. példa 7-Fluor-6-klór-l ,4-dihidro-l-(l ,l-dimetil-etil)-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter 10 g (27,5 mmól) 3-(2,6-diklór-3-fluor-5-piridinil)-3 -oxo-2- {[(1,1 -dimetil-etil)-amino]-metilén }-propánsav etil-észter 34 ml dioxánban készült oldatához nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten fokozatosan 1,3 g (32,4 mmól) 60%-os nátrium-hidroxidot adunk. A hőmérséklet eközben 60 *C-ra emelkedik. Az elegyet 15 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott szilárd anyagot 100 ml diklór-metánban oldjuk, majd az elegyet jeges fürdővel lehűtjük. Dekan tálás után a szerves fázist hideg vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 2,2 g címbeli terméket kapunk. Op.: 155 °C. (Egy hexánnal mosott minta op.: 158 °C). X. példa 6-Fluor-7-etil-tio-l,4-dihidro-l-(l,l-dimetil-etil)-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter 1,96 g (6 mmól) 6-fluor-7-klór-l-(l,l-dimetil-etil)l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav etil-észter és 2,5 g (18 mmól) vízmentes kálium-karbonát elegyéhez 90 ml acetont, majd a szuszpenzióhoz 1,33 ml (18 mmól) etán-tiolt adunk. A reakcióelegyet 2,5 óráig visszafolyatás mellet forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot víz és etil- acetát elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kapott szilárd anyagot éterrel eldolgozzuk és 1,67 g címbeli terméket kapunk. Op.: 159-160 “C. XI. példa 6-Fluor-7-etil-tio-l,4-dihidro-l-(l,l-dimetil-etil)-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav 0,23 g (0,65 mmól) 6-fluor-7-etil-tio-l-(l,l-dimetiletil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav etilészter 1 ml vízben készült szuszpenzióját 1,3 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd a kivált csapadékot 1 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk és leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk és 50 °C- on vákuumban megszárítjuk. 0,1% g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 215 "C. XII. példa 6-Fluor-7-( etil-szulfonil)-l-( 1,1 -dimetil-etil)-l ,4- -dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav 1,34 g (4,1 mmól) 7-etil-tio-6-fluor-l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 20 ml ecetsavban készült szuszpenziójához +5 °C-on 2,5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet óvatosan 45 ’C-ra melegítjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Az elegyet 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk. 0,90 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 207 °C (bomlik). Az alábbi 1. táblázatban bemutatjuk az 1-38. példákban előállított kinolin- és naftiridin-karbonsavakat, amelyet az (LVÜI) általános képletű vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek Heifetz és munkatársai, Antimicr. Agents and Chemith., 6, 124 (1974) közleményében leírt mikrotitrálásos hígítási tesztvizsgálatban baktériumellenes hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított néhány vegyület esetében a fenti módszerrel meghatároztuk a minimális inhibiálási koncentrációt (MIC, mikro g/ml). Ezeket az értékeket a 2. táblázatban közöljük. Előállítottuk a fent leírt eljárásokkal az 1. példa kinolinanalógjait, amelyek a kinolingyűrű 1-helyzetében 1,1-dimetil-propil-csoport, 1-metil-ciklopropil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
