203751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-izokinolin- és imidazo-tieno-piridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 751 B 2 zo[5,l-a]izokinolin-l-karbonsav-etil-észtert 5,0 g kálium-hidroxid etanolos oldatában 60 'C-on elszappanosítunk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket etanolos sósavval semlegesítjük, majd 0 'C-ra lehűtjük, a kivált kálium-kloridot kiszűrjük, a szűrletet koncentráljuk, a tennék hidrokloridját képezzük (olvadáspont 214 °C) és etanolból kristályosítjuk. A kitermelés 22,6 g (96%). 3. példa 5,6-Dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5J -a]izokinolin-l-(N-metil)-karboxamid-hidroklorid "A” változat 10 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino-karbonil-N- acetil-glicin-N-metil-amid, 100 g acetonitril és 30 ml foszfor-triklorid-oxid keverékét 1-2 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, a reakcióterméket a szokásos módon izoláljuk, kovasavgélen, metilén-diklorid:metanol= 100:5 eluenssel tisztítjuk, és mint hidrokloridot kristályosítjuk. Az olvadáspont 208 °C, etanolból. A kitermelés 4,2 g (40%). B változat 16 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino-karbonil-N- acetil-glicin-N-metil-amid és 60 g polifoszforsav keverékét körülbelül 1/2 órán át 130 °C-on tartjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, jégre öntjük és tömény ammónia-oldattal meglúgosítjuk. A reakcióterméket metilén-dikloriddal kirázva izoláljuk, kovasavgélen metilén-diklorid:metanol= 100:5 eluenssel tisztítjuk és hidrokloriddá alakítjuk. Olvadáspont: 208-209 *C. A kitermelés: 7,2 g (50%). C változat 5 g 5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,la]izokinolin-l-karbonsav-hidrokloridot 40 ml vízmentes dimetíl-formamidban szobahőmérsékleten 3,1 g NJV’-karbonil-diimidazollal 30 percig keverünk, majd az elegyhez 10 ml telített kloroformos metilamin-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a terméket metiléndiklorid és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés vízmentes etanolban feloldjuk és etanolos sósavat adva hozzá a hidrokloridot képezzük, ezt éter hozzáadásával kristályosítjuk. Az olvadáspont 209 'C. A kitermelés 5,4 g (93%). D változat 10 g 5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a]izokinolin-karbonsav-metil-észtert 200 ml, metil-aminnal telített kloroform-oldatban 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a reakcióterméket hidrokloriddá alakítjuk. Az olvadáspont 208 *C. A kitermelés 8,0 g (81%). Az 1-3. példákban leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a következő végtermékeket is: 5 10 15 20 25 1. táblázat Példa R Op.”C Kitermelés 4.-och3 197-202 77 6.-nhc2h5 180-183 (átrendeződés) 220'C-tól bomlás 79 7.-NH(CH2)2-CH3 219-222 68 8.-NH(CH2)3-CH3 212-214 70 9.-NH(CH2)4-CH3 204 71 10.-NH-CH(CH3)2 257-258 (bomlik) 66 11. -NH-CH2-CH(CH3)2 228-229 64 12.-NH(CH2)2-CH(CH32 208-220 71 13.-NHCH2CH=CH2 216 67 14.-nhch2o -ch 189 57 15.-nh-ch2-© 239-241 61 16.-nhch2-o 228-230 72 5
